徐銀麗，郭曉芳，江翊國(guó)，梁 培

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215153；2.南京鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210008；3.南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210008）

碳青霉烯類抗菌藥物是非典型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，通過與青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding protein，PBP）緊密結(jié)合，阻礙細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌迅速腫脹、溶解發(fā)揮作用，是時(shí)間依賴性抗菌藥物，主要經(jīng)腎排泄，常用于耐藥陰性菌感染的治療[1-2]。不同的碳青霉烯類藥物抗菌譜、抗菌活性、PK/PD均存在一定差異，不同病理生理狀態(tài)也會(huì)影響其藥代動(dòng)力學(xué)。本研究目的為監(jiān)測(cè)重癥患者使用常規(guī)劑量碳青霉烯類藥物時(shí)，血藥谷濃度是否能達(dá)到目標(biāo)范圍，為重癥患者個(gè)體化用藥提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，優(yōu)化給藥方案，提高治療的有效性和安全性[3]。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性研究方法，收集2017年1月至2018年12月某三甲醫(yī)院ICU收治的使用碳青霉烯類藥物并監(jiān)測(cè)血藥濃度的重癥患者信息，共計(jì)122例患者，排除以下患者：（1）年齡＜ 16歲；（2）碳青霉烯類藥物過敏史；（3）用藥時(shí)間＜ 48 h；（4）僅監(jiān)測(cè)40%給藥間隔（40%T）血藥濃度而未監(jiān)測(cè)血藥谷濃度；（5）檢驗(yàn)結(jié)果缺失。最終入組85例，比阿培南組17人、亞胺培南組50人、美羅培南組18人。

1.2 治療

藥物信息如下：注射用比阿培南（商品名稱：天冊(cè)，0.3 g）、注射用亞胺培南西司他丁鈉（商品名稱：泰能，0.5 g∶0.5 g）、注射用美羅培南（商品名稱：美平，0.5 g）。靜脈滴注給藥，比阿培南組劑量0.3 g，q 12 h ～ 0.6 g，q 8 h不等，5人行連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）治療；亞胺培南組劑量0.5 g，q 12 h ～ 1 g，q 8 h不等，19人行CRRT治療；美羅培南組劑量0.5 g，q 12 h ～ 1 g， q 8 h不等，10人行CRRT治療。病程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎功能，根據(jù)肌酐清除率、CRRT治療情況，個(gè)體化計(jì)算初始劑量并及時(shí)調(diào)整[4]。CRRT模式除2例連續(xù)靜靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodia fi ltration，CVVHDF）以外，其他均為連續(xù)靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemo filtration，CVVH），血液流速180 ～ 250 mL·min-1，置換液流速1000 ～ 3000 mL·h-1。

1.3 數(shù)據(jù)采集

收集患者年齡、性別、身高、體重、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、主要感染診斷、肝酶、血肌酐、白蛋白、給藥劑量及血藥谷濃度等數(shù)據(jù)。

1.4 血藥濃度測(cè)定

1.4.1 樣本采集 由護(hù)士在第4次給藥開始前在患者靜脈抽取2 mL靜脈血標(biāo)本測(cè)定血藥谷濃度（CRRT患者于非泵入側(cè)靜脈抽?。?。

1.4.2 血藥濃度測(cè)定 采用高效液相色譜法，儀器：Agilent 1200型高效液相色譜儀，Agilent 1200色譜工作站（Agilent公司）。血漿前處理：亞胺培南及比阿培南取血后30 min內(nèi)、美羅培南取血后1 h內(nèi)，3000 r·min-1離心5 min，取上清液300 μL，加入100 μL穩(wěn)定劑，旋渦混勻，-80 ℃凍存待測(cè)。檢驗(yàn)方法參照該院及外院相關(guān)研究，由血藥濃度監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行方法學(xué)檢查[5-7]。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)

碳青霉烯類藥物為時(shí)間依賴性藥物，評(píng)價(jià)其抗菌效果的主要參數(shù)是血藥濃度維持在細(xì)菌最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）以上的時(shí)間。療效最大化一般需要40%T ＞ MIC，重癥患者或耐藥菌感染將100%T ＞ MIC甚至100%T ＞ 4MIC設(shè)置為目標(biāo)靶值時(shí)可獲得更好的殺菌效應(yīng)[8]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

單因素方差分析結(jié)果顯示患者年齡、性別、身高、體重、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分均無顯著性差異（P ＞ 0.05）。主要感染診斷有：膿毒血癥（23人次）、重癥肺炎（18人次）、腹腔或腸道感染（16人次）、血流感染（13人次）、顱內(nèi)感染（8人次）、重癥胰腺炎（5人次）、復(fù)雜皮膚及軟組織感染（燒傷）（3人次）、肝膿腫（2人次）等，同一患者可能存在多部位感染。APACHE Ⅱ評(píng)分：急性生理與慢性健康評(píng)分。SOFA評(píng)分：全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)分。詳見表1。

表1 患者一般資料Tab 1 General information of patients

2.2 血藥谷濃度

各組血藥谷濃度結(jié)果見表2。各組數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，進(jìn)行單因素方差分析，美羅培南組血藥谷濃度高于亞胺培南組和比阿培南組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0），后兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞胺培南組和美羅培南組各有3例患者，因檢出耐藥菌（MIC ≥ 16 μg·mL-1），延長(zhǎng)滴注時(shí)間至3 h，此類患者血藥谷濃度高于各組血藥谷濃度均值。

表2 各組血藥谷濃度測(cè)定結(jié)果Tab 2 Results of serum trough concentrations of each group

2.3 CRRT對(duì)血藥谷濃度的影響

根據(jù)患者腎功能及CRRT條件，個(gè)體化調(diào)整給藥劑量。各組CRRT與非CRRT血藥谷濃度分別進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果見表3，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.71、0.76、0.96）。在及時(shí)個(gè)體化調(diào)整劑量的情況下，CRRT未對(duì)碳青霉烯類血藥谷濃度產(chǎn)生顯著影響。

表3 CRRT治療對(duì)碳青霉烯類血藥谷濃度的影響Tab 3 In fl uence of CRRT on serum trough concentration of carbapenems

表4 各組PK/PD達(dá)標(biāo)率比較Tab 4 Comparison of PK/PD compliance rate of each group

2.4 PK/PD達(dá)標(biāo)率

不同MIC值時(shí)的PK/PD達(dá)標(biāo)率見表4，各組微生物檢出結(jié)果見表5，美羅培南組有較高的PK/PD達(dá)標(biāo)率。

表5 各組微生物檢出結(jié)果Tab 5 Etiological results of each group

2.5 碳青霉烯類藥物對(duì)肝腎功能的影響

各組間用藥后肝腎功能指標(biāo)見表6。各組間用藥后各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），未出現(xiàn)因藥物性肝腎功能損害而停藥的患者。

表6 各組用藥后肝腎功能比較Tab 6 Comparison of liver and kidney function after administration of each group

2.6 轉(zhuǎn)歸

比阿培南組3人死亡，14人好轉(zhuǎn)。亞胺培南組10人死亡，40人好轉(zhuǎn)。美羅培南組6人死亡，12人好轉(zhuǎn)。無患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腎功能損傷等不良反應(yīng)。亞胺培南組有1人出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，3人出現(xiàn)抽搐，其血藥谷濃度分別為：3.87 μg·mL-1、5.33 μg·mL-1、6.25 μg·mL-1、7.25 μg·mL-1，2人直接停藥，2人改用美羅培南。比阿培南組、亞胺培南組、美羅培南組血藥谷濃度數(shù)據(jù)經(jīng)驗(yàn)證均符合正態(tài)分布（Kolmogorov-Smirnov結(jié)果P = 0.056、0.062、0.191），分別進(jìn)行線性回歸分析，線性回歸相關(guān)系數(shù)分別為R = 0.848、0.289、0.531，R2= 0.719、0.083、0.282，比阿培南組線性相關(guān)程度最強(qiáng)，詳見表7。預(yù)測(cè)變量中僅比阿培南組Scr水平與血藥谷濃度呈顯著相關(guān)性（P = 0.003）。

表7 血清藥物谷濃度的線性回歸分析Tab 7 Linear regression analysis of serum trough concentration

3 討論

3.1 重癥患者的特殊病理生理狀態(tài)

重癥感染患者通常存在器官功能障礙、心排量高、休克等特殊病理生理狀況，可引起抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變，抗菌藥物的合理應(yīng)用可直接影響患者預(yù)后。重癥感染患者以膿毒癥居多，高劑量可確保更高的AUC和T ＞ MIC，使患者獲益更多[3,9]。對(duì)于器官功能損害的患者，為避免藥物蓄積加重器官功能損害，也需調(diào)整劑量。通過TDM可幫助調(diào)整給藥劑量、頻次、輸注時(shí)長(zhǎng)，優(yōu)化給藥方案[10-11]。

3.2 基于TDM的碳青霉烯類給藥方案優(yōu)化

本研究中的藥敏試驗(yàn)僅做對(duì)亞胺培南的MIC值，檢出菌中44.17%為敏感菌（MIC ≤ 1 μg·mL-1），這要求碳青霉烯類藥物血藥谷濃度維持在較高水平，才能達(dá)到較好的治療效果。通常有效血藥濃度范圍可將MIC敏感值（1 μg·mL-1）作為下限，當(dāng)碳青霉烯類藥物血藥濃度達(dá)到MIC的4 - 5倍時(shí)，殺菌效果趨于飽和，增加劑量并不增加療效，假設(shè)MIC = 1 μg·mL-1，通常可將5 μg·mL-1設(shè)為上限。亞胺培南致癲癇發(fā)生率高于美羅培南，小鼠亞胺培南血藥濃度2 μg·mL-1左右即可引起癲癇，人體研究極少[12-13]；比阿培南上市時(shí)間短，研究數(shù)據(jù)稀缺，無明確的致毒性血藥濃度數(shù)據(jù)；美羅培南與腦神經(jīng)細(xì)胞γ-氨基丁酸受體親和力較弱，神經(jīng)系統(tǒng)損害較少，治療窗較寬，有研究表明美羅培南50%致腎毒性和癲癇的血藥濃度分別為44.45 μg·mL-1和64.2 μg·mL-1[14]。本研究所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)將比阿培南、亞胺培南目標(biāo)濃度范圍定為1 - 5 μg·mL-1，美羅培南定為1 - 20 μg·mL-1。此目標(biāo)范圍尚不是金標(biāo)準(zhǔn)，各醫(yī)療、監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)并不統(tǒng)一，仍在不斷完善中，并不是判斷有效性和安全性的唯一標(biāo)準(zhǔn)。本研究中比阿培南組和美羅培南組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，亞胺培南組4人出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中2人改用美羅培南后未出現(xiàn)不良反應(yīng)。綜合考慮，在MIC相同的情況下，對(duì)于腎功能不全易造成藥物蓄積或顱內(nèi)感染者，美羅培南的有效性和安全性可能更好。

目前，臨床使用比阿培南的常規(guī)劑量是0.3 g，q 12 h或q 8 h，但已有研究指出常規(guī)劑量并不能達(dá)到較好的臨床療效及細(xì)菌清除率，日本傳染病協(xié)會(huì)/日本化療學(xué)會(huì)（JAID/JSC）發(fā)布的呼吸道傳染病治療指南（2016）指出，對(duì)于治療產(chǎn)ESBL的克雷伯菌，比阿培南的推薦劑量可達(dá)到0.3 - 0.6 g，q 8 h - q 6 h。本研究中比阿培南血藥谷濃度PK/PD達(dá)標(biāo)率低，與劑量較低密切相關(guān)。碳青霉烯類均為親水性抗菌藥物，主要經(jīng)腎排泄，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者，液體復(fù)蘇或使用血管活性藥物、CRRT等器官支持治療均可加快液體代謝，導(dǎo)致血藥濃度下降[15]。監(jiān)測(cè)血藥谷濃度可驗(yàn)證其是否在目標(biāo)范圍內(nèi)，并通過及時(shí)調(diào)整劑量提高治療的有效性與安全性。

3.3 研究局限性

因本研究中患者病理生理狀態(tài)多樣，血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)個(gè)體差異大，樣本量少，結(jié)果存在一定局限性。線性回歸分析發(fā)現(xiàn)僅比阿培南組Scr水平與血藥谷濃度呈顯著相關(guān)性（P = 0.003）。亞胺培南和美羅培南組血藥谷濃度與各預(yù)測(cè)變量無顯著相關(guān)性，但Scr的P值最小，提示腎功能可能是一項(xiàng)重要因素，擴(kuò)大樣本量是深入研究的前提。

綜上，根據(jù)藥物品種、特殊的病理生理狀態(tài)、血藥谷濃度等可制定碳青霉烯類藥物的個(gè)體化給藥方案。美羅培南血藥谷濃度及PK/PD達(dá)標(biāo)率均高于比阿培南和亞胺培南，對(duì)于腎功能損傷或顱內(nèi)感染等特殊患者可能具有更好的療效和安全性。