于雅卉，沈江華，褚燕琦

（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100053）

1 臨床資料

1例40歲男性患者因摔倒后脛骨平臺(tái)骨折于2019年4月24日入院。入院診斷：右側(cè)脛腓骨上端骨折。無(wú)既往病史，無(wú)食物藥物過(guò)敏史。入院后完善各項(xiàng)檢查，體溫36.5 ℃，P 80次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。右側(cè)脛骨近段腫脹，觸痛明顯，右側(cè)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，浮髕試驗(yàn)陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞（WBC）16.67×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）90%，中性粒細(xì)胞（NEUT）15.01×109·L-1，紅細(xì)胞（RBC） 4.79×1012·L-1，血小板（PLT） 284×109·L-1。

4月25日（手術(shù)日）在椎管內(nèi)麻醉下行“脛骨近端骨折切開復(fù)位鋼板螺釘內(nèi)固定術(shù)”，術(shù)中出血約200 mL。4月26日（術(shù)后1天），患者生命體征平穩(wěn)，給予哌拉西林鈉/舒巴坦鈉（商品名稱：一君，4 : 1，5 g，q 8 h）預(yù)防感染、磺達(dá)肝癸鈉（商品名稱：安卓，2.5 mg，qd）術(shù)后預(yù)防血栓形成、注射用泮托拉唑鈉（商品名稱：潘妥洛克，40 mg，qd）預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 11.91×109·L-1，NEUT% 86.3%，NEUT 10.28×109·L-1，RBC 3.57×1012·L-1，PLT 230×109·L-1。之后每日換藥，發(fā)現(xiàn)傷口部位時(shí)有水皰，并有少許滲出，伴低熱，故持續(xù)使用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉預(yù)防感染。5月5日（用藥10 d），患者左側(cè)腳踝、髖骨和右側(cè)肩胛骨等多個(gè)部位出現(xiàn)皮疹，充血且壓之不褪色，伴有瘙癢感，無(wú)發(fā)熱，考慮藥物引起的過(guò)敏反應(yīng)，故停用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉、磺達(dá)肝癸鈉和注射用泮托拉唑鈉。5月6日（停藥1 d），實(shí)驗(yàn)室檢查示：WBC 7.67×109·L-1，NEUT% 67.5%，NEUT 5.18×109·L-1，RBC 3.07×1012·L-1，PLT 872×109·L-1，C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、腫瘤標(biāo)志物、ANA譜、ANCA譜、抗磷脂抗體譜均無(wú)異常，下肢靜脈超聲無(wú)血栓形成，腹部超聲無(wú)異常。5月7日（停藥2 d），PLT 865×109·L-1，加用阿司匹林腸溶片100 mg，qd。5月9日（停藥4 d），皮疹消退，PLT 881×109·L-1。5月13日（停藥8天），PLT 824×109·L-1，患者出院帶藥阿司匹林腸溶片100 mg，qd。5月26日（停藥21 d），復(fù)查PLT 260×109·L-1，停用阿司匹林腸溶片。

2 討論

2.1 哌拉西林鈉/舒巴坦鈉引起血小板異常升高的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判定

患者術(shù)后使用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉、磺達(dá)肝癸鈉和泮托拉唑的第10天，出現(xiàn)皮疹伴瘙癢，查PLT 872×109·L-1，與三種藥品均有時(shí)間關(guān)聯(lián)性。查閱藥品說(shuō)明書及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可引起血小板升高文獻(xiàn)報(bào)道[1-7]，磺達(dá)肝癸鈉說(shuō)明書中有特發(fā)性血小板增多的敘述，但磺達(dá)肝癸鈉和泮托拉唑引起血小板升高的文獻(xiàn)缺失。同時(shí)患者還發(fā)生了遲發(fā)型皮疹，三種藥品說(shuō)明書均有提及，有文獻(xiàn)報(bào)道，泮托拉唑致過(guò)敏性不良反應(yīng)已被證實(shí)為速發(fā)型[8]，本案例患者發(fā)生皮疹的時(shí)間在用藥后的第10天，屬于遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[9-13]的哌拉西林引起皮疹多發(fā)生在用藥后的第4 ～ 11天的說(shuō)法一致。醫(yī)生懷疑不良反應(yīng)與藥物有關(guān)，停用以上藥物。2 d后，皮疹逐漸消失，停藥21 d，PLT恢復(fù)到正常值。且患者發(fā)生皮疹、血小板升高發(fā)生在手術(shù)后10 d，疾病持續(xù)好轉(zhuǎn)，且通過(guò)患者體征和相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)可以排除感染因素，未使用其他藥物，基本排除了其他藥物和疾病因素的影響?；颊呶丛偈褂蒙鲜鏊幬?。根據(jù)國(guó)家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”，嚴(yán)重程度為一般，停藥并治療后恢復(fù)正常。

2.2 哌拉西林鈉/舒巴坦鈉引起血小板異常升高的國(guó)內(nèi)外概況及發(fā)生機(jī)制

血小板計(jì)數(shù)≥450×109·L-1定義為血小板增多癥，血小板計(jì)數(shù)≥1000×109·L-1定義為極端血小板增多癥。血小板增多癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性血小板增多癥的原因包括骨髓增殖性疾病、感染、腫瘤、壓力、創(chuàng)傷、溶血、缺鐵性貧血、脾切除和藥物因素（抗腫瘤藥、血液系統(tǒng)藥物、抗菌藥、皮膚用藥、抗精神病藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、免疫系統(tǒng)藥物）[14]。

通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)內(nèi)外罕有哌拉西林鈉/舒巴坦鈉引起血小板升高的不良反應(yīng)報(bào)道，從1987年至2018年，共有12名作者發(fā)表的14例β-內(nèi)酰胺類抗生素引起血小板升高的個(gè)案報(bào)道。男性10例，女性4例，平均年齡為52（3 ～ 73）歲。PLT升高峰值的平均時(shí)間9（5 ～ 13） d，其中有5例為極端血小板升高；通過(guò)停藥或停藥并藥物治療均恢復(fù)至正常，平均時(shí)間為16（2 ～ 38） d。另外有3個(gè)青霉素類臨床實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)中也有血小板升高的報(bào)道。詳見表1。

抗生素引起血小板升高的機(jī)制目前還沒(méi)有定論。Josefsdottir等[15]在小鼠實(shí)驗(yàn)中得出結(jié)論：長(zhǎng)期使用廣譜抗生素會(huì)對(duì)小鼠模型中造血功能產(chǎn)生影響，白細(xì)胞減少和血小板計(jì)數(shù)升高等均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其機(jī)制是：抗生素并沒(méi)有產(chǎn)生對(duì)祖細(xì)胞的直接毒性作用，而是消耗了腸道微生物群，使腸道中Stat1信號(hào)受到了抑制，從而影響了正常造血祖細(xì)胞群的細(xì)胞周期活動(dòng)，但這種抑制作用是可逆的，抗生素停止使用2 - 4周后，白細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞均恢復(fù)至正常值。

2.3 哌拉西林鈉/舒巴坦鈉引起血小板異常升高的防治措施

在使用β-內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)，除用藥前的皮試和用藥時(shí)及用藥后常見不良反應(yīng)的觀察外，對(duì)血小板升高的罕見不良反應(yīng)也要警惕，一旦懷疑和抗生素相關(guān)，要及時(shí)停藥或換藥，并定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)至恢復(fù)正常，根據(jù)患者年齡、疾病和用藥情況，權(quán)衡出血與凝血的風(fēng)險(xiǎn)，血小板計(jì)數(shù)越高、持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，患者發(fā)生出血或血栓的風(fēng)險(xiǎn)可能就越大，因此必要時(shí)給予抗凝（低分子肝素、利伐沙班）和抗血小板（阿司匹林、氯吡格雷）的治療，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，哌拉西林鈉/舒巴坦鈉常見的不良反應(yīng)包括皮膚皮疹、瘙癢和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，罕見血細(xì)胞減少。雖然血小板升高的不良反應(yīng)在說(shuō)明書中并未提及，但此類藥物引起此類不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道與相關(guān)機(jī)制的研究近年來(lái)已有發(fā)表。盡管藥物引起的血小板升高極少有血栓性并發(fā)癥的發(fā)生，但仍建議臨床在使用β-內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)，要警惕血小板的變化，無(wú)出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)者可以停藥并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，有高度風(fēng)險(xiǎn)者為了避免并發(fā)癥的發(fā)生，需要進(jìn)行抗血小板和抗凝的治療。

表1 近十年國(guó)內(nèi)外β-內(nèi)酰胺類抗生素致血小板升高個(gè)案報(bào)道Tab 1 Cases of thrombocytosis induced by beta-lactam antibiotics at home and abroad in the past decade