周 洋，石秀錦，彭文星，魏娟娟，林 陽(yáng)（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029）

2017年發(fā)表在JAMA雜志的一項(xiàng)對(duì)中國(guó)31個(gè)省170 287名城鄉(xiāng)居民流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，中國(guó)成人糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化患病率為10.9%，男性略高于女性（11.7%vs 10.2%）；老年人、城市居民、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)、超重和肥胖者糖尿病患病率較高；糖尿病知曉率為36.5%，治療率32.2%，治療控制率49.2%；預(yù)防和延緩糖尿病大血管病變和微血管病變、提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命是治療2型糖尿病的目標(biāo)。我國(guó)2型糖尿病的控制面臨巨大的挑戰(zhàn)，近些年陸續(xù)上市的新型降糖藥物，填補(bǔ)了傳統(tǒng)降糖藥物未能滿足的治療需求。為了探討我國(guó)二肽基肽酶-4抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i）臨床應(yīng)用特點(diǎn)，本文對(duì)我國(guó)7個(gè)城市DPP-4i的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究所采用的全部數(shù)據(jù)來(lái)源于中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)“醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目” 收集的我國(guó)7個(gè)城市（北京、天津、上海、廣州、杭州、成都、鄭州）中87家各級(jí)樣本醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)2014年1月 - 2018年12月的抽樣處方。其中北京18家、上海16家、杭州12 家、廣州12 家、成都12家、鄭州10家、天津7家。包括三級(jí)醫(yī)院73家、二級(jí)醫(yī)院12家、一級(jí)醫(yī)院2家。

1.2 抽樣方法

采用隨機(jī)抽樣的方法，從項(xiàng)目組各地區(qū)合作醫(yī)院的門診、急診和病房中，從2014年1月 - 2018年12月每個(gè)季度隨機(jī)抽取10個(gè)工作日，即每年隨機(jī)抽取40個(gè)工作日的全部處方信息。從抽樣處方中選擇應(yīng)用DPP-4i的處方。

1.3 分析方法

采取整群隨機(jī)抽樣加人工干預(yù)的方法，整理處方中患者性別、年齡、診斷、就診科室及處方藥品名稱、用法用量、取藥數(shù)量和金額等作為樣本數(shù)據(jù)，按其品種、用量、銷售金額等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用限定日劑量（DDD），用藥頻度（DDDs）及限定日費(fèi)用（DDC）作為分析指標(biāo)[2]。各藥的DDD以世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站（https://www.whocc.no/atc_ddd_index/）查詢結(jié)果為準(zhǔn)，若未被收錄，則參考藥品說(shuō)明書。DDDs = 藥品總消耗量/該藥DDD值，DDDs越大說(shuō)明藥物的使用頻度越高。DDC = 藥品銷售金額/該藥DDDs，表示患者用藥的平均日費(fèi)用，代表了藥品總體價(jià)格水平，其值越大，表明價(jià)格越高。年均增長(zhǎng)率（AARG）=[（止年費(fèi)用或用量/始年費(fèi)用或用量）1/（止年-始年）-1]×100%。金額與DDDs排序的比值：對(duì)銷售金額、DDDs進(jìn)行排序并編號(hào)，得出各藥的銷售金額序號(hào)和DDDs序號(hào)，并計(jì)算銷售金額序號(hào)和DDDs序號(hào)的比值。序號(hào)比值反映的是銷售金額與用藥人次是否同步的指標(biāo)，比值接近1，表明該藥銷售金額與用藥頻度同步性較好；比值小于1，表明該藥品價(jià)格較高；比值大于1，表明該藥品價(jià)格較低[2]。

2 結(jié)果

2.1 抽取處方基本情況

共抽取使用DPP-4i的處方202 554張，占比依次為廣州（27.36%）、上海（20.59%）、杭州（20.56%）、北京（15.38%）、成都（7.97%）、天津（5.05%）和鄭州（3.09%）。男女比例約為1.25 : 1，不同年份的處方基本情況見(jiàn)表1、表2。

表1 2014 - 2018年使用DPP-4i患者性別分布情況Tab 1 Gender distribution of patients taken DPP-4i during 2014 - 2018

2.2 2014 - 2018年7個(gè)城市DPP-4i銷售情況

2014 - 2018年DPP-4i在7個(gè)城市的累計(jì)銷售金額3368.50萬(wàn)元，DPP-4i在7個(gè)城市年復(fù)合增長(zhǎng)率為55.46%，銷售金額年增長(zhǎng)率最高的是天津（108.50%），最低的是廣州（28.54%）。2014 - 2018年DPP-4i在7個(gè)城市的總體銷售金額呈逐年上升趨勢(shì)，詳見(jiàn)表3。

2.3 2014 - 2018年7個(gè)城市DPP-4i用藥頻度、限定日費(fèi)用及序號(hào)比值情況

從銷售金額來(lái)看，西格列汀的銷售金額和累計(jì)DDDs值5年均位列第一位，沙格列汀、維格列汀分列第二、第三位。根據(jù)2018年數(shù)據(jù)，DDC值排名前三位的分別是維格列汀（8.56）、阿格列?。?.49）和利格列?。?.46），西格列汀的DDC值最低為7.49，提示其在DPP-4i具有較好的經(jīng)濟(jì)性。根據(jù)2018年的序號(hào)比值可以看出，阿格列汀序號(hào)比值＜ 1，表明該藥品價(jià)格較高，結(jié)合其DDC值，提示其經(jīng)濟(jì)性較差。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表4 ～表6。

2.4 DPP-4i與其他降糖藥聯(lián)合治療情況

結(jié)果顯示，有69 212人次糖尿病患者聯(lián)合降糖方案中使用DPP-4i，雙胍類+DPP-4i、DPP-4i+α-糖苷酶抑制劑以及DPP-4i+胰島素類是排名前三位的聯(lián)合用藥方案，二甲雙胍+西格列汀、阿卡波糖+西格列汀以及二甲雙胍+沙格列汀是最常見(jiàn)的聯(lián)用藥物。詳見(jiàn)表7 ～表8。

3 討論

DPP-4i通過(guò)抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）而減少胰高糖素樣肽-1（GLP-1）在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。目前在國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市了5種DPP-4i?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]推薦在二甲雙胍不耐受或存在使用禁忌等情況下，DPP-4i可以作為一線的替代治療藥物。并將其列入二聯(lián)降糖治療選擇之一。本研究通過(guò)對(duì)全國(guó)七城市DPP-4i的使用情況進(jìn)行分析，可以推測(cè)全國(guó)的降糖藥物使用現(xiàn)狀，對(duì)了解糖尿病的治療現(xiàn)狀具有重要意義。

表2 2014 - 2018年應(yīng)用DPP-4i患者年齡分布Tab 2 Age distribution of patients taken DPP-4i during 2014 - 2018

表3 2014 - 2018年7個(gè)城市DPP-4i銷售金額及年均增長(zhǎng)率Tab 3 Consumption sum and AARG of DPP-4i from 2014 to 2018 in 7 cities

表4 2014 - 2018年DPP-4i的銷售金額、累計(jì)DDDs和構(gòu)成比情況Tab 4 Consumption sum, cumulative DDDs, and constituent ratio of DPP-4i from 2014 to 2018

表5 2014 - 2018年DPP-4i的DDDs和DDC情況Tab 5 DDDs and DDC of DPP-4i from 2014 to 2018

表6 2014 - 2018年DPP-4i的銷售金額排序和序號(hào)比值Tab 6 DPP-4i sales revenue ranks and sorting ratio from 2014 to 2018

表7 DPP-4i與其他降糖藥聯(lián)用品種分布Tab 7 Distribution of DPP-4i combined with other hypoglycemic drugs

表8 DPP-4i與其他降糖藥聯(lián)用排名前10位分布情況Tab 8 Distribution of top 10 DPP-4i used with other hypoglycemic drugs

本研究結(jié)果顯示，2014 - 2018年DPP-4i的使用銷售金額和用藥頻度逐年增加，這與2型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病相關(guān)，隨著病程的進(jìn)展，控制血糖的治療強(qiáng)度也隨之加強(qiáng)，往往需要聯(lián)合藥物治療。另外，DPP-4i類藥物的DDC值呈逐年下降趨勢(shì)，表明患者使用DPP-4i的平均日費(fèi)用在降低，這與我國(guó)近幾年實(shí)行的醫(yī)療機(jī)構(gòu)改革密不可分，其中西格列汀的DDC值最低，該藥的銷售金額、用藥頻率在DPP-4i類藥物中是最高的，其他DPP-4i類藥物的銷售金額和用藥頻率隨DDC值的升高而降低，DDC值較高的阿格列汀最低，可以反映出臨床醫(yī)師在藥物選擇時(shí)也考慮了藥物的經(jīng)濟(jì)性，在滿足臨床診療需求的同時(shí)，兼顧降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

中國(guó)慢性病前瞻性研究（CKB）[4]顯示糖尿病增加了缺血性心臟病、腦卒中等動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發(fā)生率。中國(guó)“3B”研究[5]顯示，門診就診的T2DM患者中，14.6%合并心血管疾病，10%合并包括缺血性卒中在內(nèi)的腦血管疾病，因此近年來(lái)主張對(duì)于T2DM合并ASCVD患者，血糖管理應(yīng)兼顧降糖有效性和心血管安全性，并且優(yōu)先考慮選擇具有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物[6]。多項(xiàng)CVOT研究顯示DPP-4i中西格列汀、沙格列汀和阿格列汀心血管效應(yīng)為中性，既不增加也不降低心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7-9]，老年患者、病程長(zhǎng)以及合并心血管風(fēng)險(xiǎn)因素或疾病的糖尿病患者，除沙格列汀會(huì)增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)外，使用DPP-4i進(jìn)行降糖治療是安全的。臨床醫(yī)生在聯(lián)合用藥時(shí)多數(shù)選擇了DPP-4i與二甲雙胍合用，反映出臨床醫(yī)師對(duì)T2DM患者心血管獲益和經(jīng)濟(jì)性的關(guān)注。另外，對(duì)于此類人群尤其需要注意藥物相互作用（DDI）的發(fā)生。研究[10]顯示，西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀會(huì)不同程度地被CYP酶代謝，西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀均為P-gp的弱底物，而阿格列汀為非P-gp底物，目前也尚未查找到有臨床意義的西格列汀、阿格列汀與CYP或P-gp相關(guān)的藥物相互作用的報(bào)道，也顯示出DPP-4i作為聯(lián)合用藥的選擇之一在藥物相互作用方面具有優(yōu)勢(shì)。

本研究尚存在一定的局限性：首先，本研究?jī)H分析了DPP-4i這類新型降糖藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀，未涉及其他降糖藥物，也未充分考慮治療效果（血糖、HbA1c達(dá)標(biāo)情況等），故不能對(duì)當(dāng)前實(shí)際藥物使用的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。其次，本研究還存在數(shù)據(jù)本身的局限性，如處方信息不完整、數(shù)據(jù)格式不準(zhǔn)確等問(wèn)題。

綜上，2014 - 2018年我國(guó)七城市DPP-4i的使用較為合理，臨床治療中醫(yī)師優(yōu)先選擇療效和經(jīng)濟(jì)性較好的品種，聯(lián)合治療方案的選擇也基本符合國(guó)內(nèi)外治療指南推薦的方案，同時(shí)兼顧了T2DM患者的心血管獲益。