張 斌 綜述 許川雅 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小、出血少[1,2]、術(shù)后疼痛輕、恢復(fù)快等特點(diǎn)，近年獲得極大發(fā)展。許多研究證明腹腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)與傳統(tǒng)開放手術(shù)對(duì)惡性腫瘤的療效相當(dāng)[3,4]，因此越來(lái)越多的惡性腫瘤選擇微創(chuàng)手術(shù)治療。但由于很多惡性腫瘤血供豐富，手術(shù)切除難度大，術(shù)中止血困難、大量出血的情況不可避免。術(shù)中回收式自體血回輸(intra-operative cell salvage,ICS)是臨床廣泛應(yīng)用的血液管理措施，其應(yīng)用于惡性腫瘤手術(shù)中的安全性是近年臨床研究的熱點(diǎn)。本文圍繞目前ICS在外科惡性腫瘤手術(shù)中應(yīng)用的現(xiàn)狀和前景進(jìn)行綜述。

1 ICS的概念與發(fā)展

自體血回輸(autologous blood transfusion，ABT)是指采集患者自身的血液或血液成分，經(jīng)過(guò)儲(chǔ)存或一定的處理后，在術(shù)中或需要輸血時(shí)再進(jìn)行回輸?shù)姆椒╗5]。按照采集方式的不同，ABT分為儲(chǔ)存式、稀釋式和回收式[6]。ICS是收集手術(shù)部位或體腔內(nèi)積存的血液，經(jīng)過(guò)洗滌、離心等處理再回輸給患者[7]，主要用于外科手術(shù)中，是目前最常用的ABT技術(shù)。

隨著外科技術(shù)的發(fā)展，疑難復(fù)雜手術(shù)在臨床廣泛開展，異體血庫(kù)存量無(wú)法滿足日益增長(zhǎng)的臨床需求。另外，異體輸血可能帶來(lái)的并發(fā)癥也得到越來(lái)越多的關(guān)注[8]。與異體輸血相比，ICS有明顯的優(yōu)勢(shì)：減少術(shù)中異體輸血，解決庫(kù)血緊張問題；避免術(shù)中自體血流失造成的浪費(fèi)；避免異體輸血相關(guān)并發(fā)癥；為不愿接受異體輸血的宗教人士所認(rèn)可[9]等。因此，ICS的臨床應(yīng)用得到快速發(fā)展。

2 ICS在惡性腫瘤手術(shù)中應(yīng)用的意義

2.1 惡性腫瘤患者用血現(xiàn)狀

由于惡性腫瘤血供豐富，術(shù)中可能出現(xiàn)難以控制的大出血，經(jīng)常需要輸血。然而，惡性腫瘤患者異體輸血可導(dǎo)致免疫功能抑制，增加腫瘤復(fù)發(fā)率，降低生存率[10～12]。因此，異體輸血在惡性腫瘤患者中的應(yīng)用受到制約。

腫瘤相關(guān)性貧血是惡性腫瘤患者常見的伴隨癥狀，指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展及治療過(guò)程中發(fā)生的貧血[13]。造成貧血的原因包括：①惡性腫瘤是一種慢性消耗性疾病，患者常合并營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致造血原料不足，嚴(yán)重者出現(xiàn)惡病質(zhì)；②惡性腫瘤多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)而且血供較為豐富，手術(shù)過(guò)程中極易導(dǎo)致大量失血；③放化療造成骨髓抑制，影響紅細(xì)胞生成等[10]。Ludwig等[14]的前瞻性研究顯示，24個(gè)國(guó)家超過(guò)15 000例癌癥患者中，貧血發(fā)生率為39.3%，放、化療后貧血發(fā)生率高達(dá)53.7%。

因此，惡性腫瘤患者圍術(shù)期對(duì)于血制品的需求量巨大，如果ICS能夠安全地應(yīng)用于該類患者，可以保障患者的圍術(shù)期安全，并節(jié)約大量血源，有效減少輸注異體血相關(guān)并發(fā)癥。

2.2 惡性腫瘤患者應(yīng)用ICS的安全性

目前ICS應(yīng)用于惡性腫瘤患者仍存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為腫瘤患者的循環(huán)血里存在腫瘤細(xì)胞，而通過(guò)處理的自體血中仍會(huì)存在部分腫瘤細(xì)胞，可能引起腫瘤的血行播散，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。隨著ICS技術(shù)和白細(xì)胞濾器(leukocyte filter，LDF)的發(fā)展進(jìn)步，越來(lái)越多的研究表明ICS可安全應(yīng)用于外科惡性腫瘤患者。如Kumar等[15]的研究顯示，自體回收血液通過(guò)洗滌離心等處理，其中的腫瘤細(xì)胞數(shù)量比患者循環(huán)血中腫瘤細(xì)胞數(shù)量顯著減少，且殘存的腫瘤細(xì)胞通過(guò)ICS裝置時(shí)會(huì)失去活性，不會(huì)造成轉(zhuǎn)移。Catling等[16]和Kumar等[17]觀察到，從儲(chǔ)血罐中獲得的過(guò)濾前和過(guò)濾后血液樣本中，除紅細(xì)胞外僅檢測(cè)到破碎的細(xì)胞質(zhì)碎片，這些碎片中未見具有活性的腫瘤細(xì)胞核。Karczewski等[18]證明，經(jīng)過(guò)ICS處理后，血液中62%的腫瘤細(xì)胞受到致命損傷，所有剩余的腫瘤細(xì)胞均出現(xiàn)形態(tài)學(xué)的改變。因此，ICS能有效減少自體血中的腫瘤細(xì)胞，少量殘存的腫瘤細(xì)胞不具備活性，可安全應(yīng)用于外科惡性腫瘤患者。

3 ICS在惡性腫瘤外科各領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 泌尿系腫瘤

Gray等[19]2001年首次報(bào)道在根治性前列腺切除術(shù)中使用ICS，對(duì)比62例術(shù)中使用ICS作為唯一輸血方式和101例使用自體預(yù)存血液的患者，ICS組紅細(xì)胞壓積較高(31.3% vs. 27.9%，P<0.001)，異體輸血率較低(3% vs. 14%，P=0.04)，2組生存率差異無(wú)顯著性(P=0.41)。Nieder等[20]回顧性分析378例根治性膀胱切除術(shù)，其中ICS組65例，非ICS組313例，2組病理分期、3年疾病特異性生存率(72.2% vs. 73.0%，P=0.90)及總生存率(63.9% vs. 65.8%，P=0.74)差異均無(wú)顯著性。Lyon等[21]回顧性分析69例腎癌開放腎部分切除術(shù)，中位隨訪時(shí)間23個(gè)月，結(jié)果顯示ICS組(33例)和非ICS組(36例)并發(fā)癥發(fā)生率(21% vs. 17%，P=0.83)、住院時(shí)間(3天 vs. 3天，P=0.09)、總生存率(2組均未出現(xiàn)腫瘤相關(guān)死亡)差異均無(wú)顯著性，ICS組無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，非ICS組1例復(fù)發(fā)。以上研究證實(shí)，ICS應(yīng)用于根治性前列腺切除、根治性膀胱切除、部分或根治性腎切除術(shù)，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)率或轉(zhuǎn)移率增加的證據(jù)。目前尚無(wú)關(guān)于睪丸癌或陰莖癌患者術(shù)中使用ICS的報(bào)道，其應(yīng)用的安全性仍需要進(jìn)一步研究。

3.2 普外科腫瘤

Han等[22]報(bào)道肝細(xì)胞癌患者肝移植術(shù)后1年、2年和5年的肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)率，非ICS組(283例)分別為10.4% (5.3%～17.6%)、19.1% (11.6%～28.0%)和24.1% (15.2%～34.0%)，ICS組(97例)分別為10.8% (7.2%～15.4%)、14.9% (10.5%～20.0%)和20.3% (14.9%～26.4%)，2組總復(fù)發(fā)率(HR=0.85, 95%CI：0.47～1.53,P=0.579)、肝內(nèi)復(fù)發(fā)率(HR=0.75, 95%CI：0.36～1.56)、肝外復(fù)發(fā)率(HR=1.00，95%CI：0.49～2.04)均無(wú)顯著差異。Araujo等[23]同樣證實(shí)在肝細(xì)胞癌患者行肝移植術(shù)中應(yīng)用ICS的安全性，包括ICS組122例和非ICS組36例，2組總生存率(P=0.51)和無(wú)復(fù)發(fā)生存率(P=0.953)無(wú)顯著性差異。Bower等[24]的研究包括92例肝葉切除、Whipple、胰體尾切除、食管胃切除等手術(shù)，其中32例(35%)應(yīng)用ICS，中位回輸血量255 ml(117～1499 ml)。多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前Hb>11 g/dl(P=0.02)、失血量<400 ml(P=0.03)的患者使用ICS，能有效降低術(shù)后輸血率。術(shù)后中位隨訪18個(gè)月，ICS組和非ICS組復(fù)發(fā)率差異無(wú)顯著性(38% vs. 39%，P=0.9)。Kang等[25]報(bào)道結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)，ICS組(74例)和非ICS組(73例)中位總生存期(59月 vs. 54月，P=0.69)、總生存率(HR=0.58，95%CI：0.31～1.11，P=0.10)及無(wú)復(fù)發(fā)生存率(27% vs. 37%，P=0.22)均無(wú)顯著性差異。上述研究證明，ICS可安全有效地應(yīng)用于肝臟及胃腸道腫瘤手術(shù)。

3.3 婦科腫瘤

Engle等[26]報(bào)道71例宮頸癌行根治性子宮切除術(shù)，其中ICS組31例，平均回輸自體血400 ml(150～970 ml)，非ICS組40例，2組平均隨訪時(shí)間分別為12.1年和12.7年(P=0.57)，Kaplan-Meier生存曲線顯示ICS組130個(gè)月后存活率更高，但差異無(wú)顯著性(P=0.19)。該研究證實(shí)ICS可安全應(yīng)用于宮頸癌手術(shù)患者，其他婦科手術(shù)應(yīng)用ICS的報(bào)道很少。

3.4 脊柱轉(zhuǎn)移瘤

Kumar等[17]的前瞻性研究包括50例脊柱轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)，在術(shù)野、ICS處理后和ICS-LDF處理后的三個(gè)節(jié)點(diǎn)采血進(jìn)行腫瘤細(xì)胞檢測(cè)，結(jié)果顯示術(shù)野和ICS處理后樣本中分別有24例、4例檢測(cè)到惡性腫瘤細(xì)胞，通過(guò)ICS-LDF處理后的樣本中未檢測(cè)到具有活性的惡性腫瘤細(xì)胞。Kumar等[15]的另一項(xiàng)前瞻性研究包括13例脊柱轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)，術(shù)中失血量為680 ml(300～1500 ml)，分別在誘導(dǎo)期間(A)和分離腫瘤最大操作時(shí)(B)取靜脈血，在ICS處理前(C)、后(D)及ICS-LDF處理后(E)采取血樣，進(jìn)行體外培養(yǎng)分析腫瘤細(xì)胞的活性。體外培養(yǎng)結(jié)果顯示，在ICS處理前部分血樣中檢測(cè)到惡性腫瘤細(xì)胞(A:3例，B：3例，C：1例)，而在ICS處理后及ICS-LDF處理后的血樣中未檢測(cè)到惡性腫瘤細(xì)胞。這些研究在一定程度上證實(shí)ICS應(yīng)用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤的安全性，但由于樣本數(shù)量較少，研究結(jié)果存在一定的局限性。

4 ICS應(yīng)用于腫瘤外科手術(shù)的前景

目前已有大量研究表明腫瘤患者自體輸血的安全性[27]，如何完全去除ICS處理后血液中的腫瘤細(xì)胞也有很多探索。LDF主要用于去除血制品里的白細(xì)胞，同時(shí)不影響紅細(xì)胞回收率，且紅細(xì)胞的活性保存較好[11]。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞在自體血洗滌過(guò)程中被去除，而經(jīng)過(guò)LDF過(guò)濾后幾乎所有腫瘤細(xì)胞均被去除[28]。另一種方法是對(duì)ICS處理后的血液進(jìn)行輻照。周煒鑫等[10]的研究表明，對(duì)腫瘤患者的血液進(jìn)行一定劑量的γ射線輻照后，腫瘤細(xì)胞停止分裂，失去增殖能力，而且輻照不影響紅細(xì)胞的完整性，僅縮短了紅細(xì)胞的存活期。隨著LDF和輻照等技術(shù)的進(jìn)步，ICS在惡性腫瘤患者中的應(yīng)用將會(huì)越來(lái)越廣泛。

5 小結(jié)

目前許多研究證實(shí)在大部分惡性腫瘤(包括前列腺癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌、宮頸癌、脊柱轉(zhuǎn)移瘤等)術(shù)中應(yīng)用ICS的安全性，但多為回顧性研究，缺少大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究，且一些惡性腫瘤手術(shù)中應(yīng)用ICS的安全性未得到證實(shí)，仍有部分學(xué)者認(rèn)為對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行ICS存在安全隱患。隨著LDF及回收血輻照等技術(shù)的應(yīng)用，ICS的安全性明顯提高[29]。惡性腫瘤外科患者大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的開展，可以更好地為ICS應(yīng)用于腫瘤手術(shù)提供臨床證據(jù)。