天然免疫反應(yīng)是宿主通過識別“自我”與“非我”，抵抗病原微生物入侵的第一道防線。病毒感染引發(fā)宿主細(xì)胞模式識別受體（PRRs）識別病原相關(guān)分子模式（PAMPs）并激發(fā)一系列的級聯(lián)反應(yīng)，最終促進(jìn)了干擾素（IFN）和促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。病毒感染宿主后，病毒核酸結(jié)合PRR 使其構(gòu)象發(fā)生改變并與接頭蛋白發(fā)生相互作用，進(jìn)而促進(jìn)包括核因子（IκB）抑制蛋白激酶（IKK）家族和TANK 結(jié)合激酶1（TBK1）在內(nèi)的復(fù)合物的形成和激活?；罨腡BK1 與IKKε 協(xié)同磷酸化IRF3，從而使其二聚化并易位至細(xì)胞核。核內(nèi)的IRF3 與IFN 啟動子結(jié)合，啟動IFN 的表達(dá)。蛋白質(zhì)泛素化是蛋白質(zhì)翻譯后的重要修飾形式，泛素化系統(tǒng)包括E1 泛素激活酶、E2泛素結(jié)合酶和E3 泛素連接酶。泛素化修飾在天然免疫信號通路中起著至關(guān)重要的作用。泛素化酶和去泛素化酶協(xié)同作用準(zhǔn)確地調(diào)節(jié)動態(tài)可逆的泛素化過程，參與天然免疫反應(yīng)調(diào)控。

近期發(fā)表在《Cell Reports》上的一篇文章表明E2泛素結(jié)合酶家族成員UBE2S 能夠負(fù)調(diào)控DNA 病毒和RNA 病毒介導(dǎo)的Ⅰ型IFN 的產(chǎn)生。該研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)UBE2S 顯著抑制了RNA 病毒（仙臺病毒（SeV）、水泡口炎病毒（VSV）、豬腦心肌炎病毒（EMCV））以及DNA 病毒（單純皰疹病毒（HSV-1））誘導(dǎo)的IFN-β 的產(chǎn)生；敲除UBE2S 則顯著促進(jìn)IFNβ 產(chǎn)生，抑制病毒的復(fù)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，UBE2S 的N-term 結(jié) 構(gòu) 域與TBK1 的CC 和ULD 結(jié)構(gòu)域相互作用，UBE2S 通過靶向TBK1 抑制IFN-β 產(chǎn)生。深入研究發(fā)現(xiàn)UBE2S 能夠抑制TBK1 的K63 位泛素化，但UBE2S 抑制TBK1 泛素化不依賴于UBE2S 的酶活性。因此，作者通過免疫共沉淀-質(zhì)譜方法篩選到與UBE2S 相互作用的去泛素化酶USP15。UBE2S 通過招募去泛素化酶USP15 抑制TBK1 的K63 位多聚泛素化進(jìn)而抑制Ⅰ型IFN 產(chǎn)生。該研究還制備了Ube2s 轉(zhuǎn)基因（Ube2stg）小鼠和Ube2s基因敲除（Ube2s-/-）小鼠。在不同病毒刺激下，Ube2s-/-小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞和胚胎成纖維細(xì)胞中Ⅰ型IFN 水平顯著高于野生型小鼠，而Ube2stg小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞中Ⅰ型IFN 水平顯著低于野生型小鼠。體內(nèi)病毒感染實(shí)驗(yàn)表明，與野生型小鼠相比，Ube2s-/-小鼠的存活率顯著增加，Ube2stg小鼠的存活率顯著降低；Ube2s-/-小鼠的組織病變程度及病毒載量顯著低于野生型小鼠，組織及血清中的IFN 含量則顯著高于野生型小鼠；Ube2stg小鼠病毒載量顯著高于野生型小鼠，而IFN 含量則顯著低于野生型小鼠。綜上所述，該研究通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了UBE2S 抑制Ⅰ型IFN 的產(chǎn)生，闡明了UBE2S 通過招募去泛素化酶USP15 抑制TBK1 的K63 位多聚泛素化進(jìn)而抑制I 型IFN 產(chǎn)生的分子機(jī)制。

大量研究已經(jīng)報道了蛋白質(zhì)泛素化在抗病毒天然免疫反應(yīng)中的重要作用。蛋白質(zhì)的泛素化修飾是有效啟動和終止天然免疫信號通路必不可少的調(diào)節(jié)機(jī)制。泛素化酶和去泛素化酶如何協(xié)同作用來精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫防御，需要進(jìn)一步的深入研究。研究泛素化酶在天然免疫信號通路中的作用，除了能豐富先天免疫信號通路的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)外，還將為傳染性和自身免疫性疾病的治療提供新的治療目標(biāo)。該研究詳細(xì)闡明了E2 泛素結(jié)合酶通過招募去泛素化酶USP15 協(xié)同負(fù)調(diào)控Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的作用機(jī)制，增加了人們對UBE2S 功能的認(rèn)知，為研究其它泛素結(jié)合酶的功能提供重要參考。

評述論文來源： HUANG LI, LIU HONG YANG,ZHANG KUNLI, et al. Ubiquitin-conjugating enzyme 2S enhances viral replication by inhibiting type I IFN production through recruiting USP15 to deubiquitinate TBK1[J].Cell Reports,2020,18;32(7):108044.