天然免疫抗病毒因子對(duì)病毒在細(xì)胞內(nèi)感染循環(huán)中的各個(gè)環(huán)節(jié)均可發(fā)揮限制作用。MARCH8 是宿主細(xì)胞E3 泛素連接酶家族中的一員，可通過泛素化機(jī)制下調(diào)多種細(xì)胞膜表面免疫相關(guān)蛋白，以此調(diào)控細(xì)胞的免疫應(yīng)答（如下調(diào)細(xì)胞膜表面MHC-I 類和MHCII 類分子等）。近期研究表明，宿主髓源性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞）內(nèi)高表達(dá)的MARCH8 分子有一定的抗病毒功能，其可以減少人艾滋病病毒粒子中囊膜糖蛋白的含量而降低病毒粒子感染力，但與其E3 泛素連接酶活性無關(guān)，具體機(jī)制不明。

有囊膜病毒的囊膜糖蛋白在宿主細(xì)胞內(nèi)需要經(jīng)過不同程度的糖基化修飾。病毒囊膜糖蛋白在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)進(jìn)行初步高甘露糖N-糖鏈修飾。經(jīng)此修飾的病毒囊膜糖蛋白，進(jìn)入到高爾基體內(nèi)（一般在反式高爾基體）進(jìn)行復(fù)合型N-糖鏈修飾、雜合型N-糖鏈修飾和O-糖鏈修飾，完成病毒囊膜的糖基化修飾成熟。糖基化修飾成熟的病毒囊膜糖蛋白對(duì)于病毒毒力和逃避宿主免疫系統(tǒng)攻擊有重要作用。

I-型病毒囊膜糖蛋白（如埃博拉病毒和人艾滋病病毒）在高爾基體內(nèi)完成糖基化成熟后，需要被宿主細(xì)胞蛋白裂解酶Furin（或者類似于Furin 的細(xì)胞蛋白裂解酶）切割成兩個(gè)單體。兩個(gè)單體以二硫鍵連接形成異二聚體，該異二聚體進(jìn)一步寡聚形成自身三聚體，并運(yùn)送至細(xì)胞膜表面，隨著病毒粒子從細(xì)胞表面出芽釋放而展示在病毒粒子表面。病毒粒子表面的囊膜糖蛋白對(duì)于其完成對(duì)靶細(xì)胞的感染有重要作用。抑制Furin 蛋白酶活性，可使病毒囊膜糖蛋白的切割受到抑制，一定程度上削弱了病毒粒子的感染力。

近期在《mBio》上發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，宿主細(xì)胞MARCH8 分子能夠特異性地抑制病毒囊膜糖蛋白切割和糖基化修飾成熟這一生物學(xué)過程。該研究以埃博拉病毒囊膜糖蛋白為主要對(duì)象，深入解析了宿主細(xì)胞MARCH8 分子的抗病毒感染機(jī)制。研究中顯示，埃博拉病毒囊膜糖蛋白（glycoprotein，GP）在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)完成初步高甘露糖N-糖鏈修飾加工后，進(jìn)入到高爾基體內(nèi)進(jìn)行復(fù)合型N-糖鏈和O-糖鏈修飾以及宿主Furin 蛋白酶切割時(shí)，受到MARCH8 分子的有力抑制。在高爾基內(nèi)，F(xiàn)urin 蛋白酶與GP 結(jié)合后，MARCH8 分子特異性地與Furin-GP 復(fù)合體結(jié)合，阻斷了Furin 蛋白酶對(duì)GP 的切割，并使埃博拉病毒GP 的糖基化成熟受到阻礙。有趣的是，該研究表明MARCH8 將Furin-GP 復(fù)合體滯留到高爾基體后，被滯留的Furin-GP 復(fù)合體沒有進(jìn)入泛素-溶酶體或者蛋白酶體降解途徑，其在細(xì)胞內(nèi)的最終命運(yùn)有待進(jìn)一步解析。GP 被MARCH8 滯留到高爾基體，不再被細(xì)胞內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面。因此，細(xì)胞膜表面的GP 分子（整合到病毒粒子中）顯著減少，病毒粒子感染力受到明顯抑制。該研究同時(shí)揭示，MARCH8 分子對(duì)人艾滋病病毒囊膜糖蛋白和高致病性禽流感病毒血凝素蛋白的糖基化成熟同樣有抑制作用，闡釋了宿主細(xì)胞MARCH8 分子抗病毒效應(yīng)的廣譜性。該研究可為后續(xù)抗病毒化合物的開發(fā)（或者疫苗開發(fā)）提供有力的靶點(diǎn)參考。

評(píng)述論文來源：YU CHANG-QING, LI SU-NAN,ZHANG XIAN-FENG, et al. MARCH8 inhibits Ebola virus glycoprotein, human immunodeficiency virus type 1 envelope glycoprotein, and avian influenza virus H5N1 hemagglutinin maturation [J]. mBio, 2020, 11:e01882-20.https://doi.org/10.1128/mBio.01882-20.