近年來，表觀遺傳修飾在機(jī)體發(fā)育、免疫應(yīng)答以及腫瘤發(fā)生等過程中的作用被相繼報(bào)道。其中，組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶EZH2（Enhancer of zeste homolog 2）是多梳抑制復(fù)合體2（PRC2）的催化亞基，能夠催化組蛋白H3 上27 位賴氨酸的三甲基化（H3K27me3），使染色質(zhì)抑制蛋白復(fù)合體在靶基因的特定位點(diǎn)募集，從而抑制靶基因的表達(dá)。目前，大量研究發(fā)現(xiàn)EZH2 介導(dǎo)的H3K27me3 在急性病毒感染條件下可調(diào)控na?ve CD4 T 細(xì)胞分化為不同的效應(yīng)T 細(xì)胞亞群。然而，EZH2 對(duì)病毒特異性CD4 T 細(xì)胞增殖及代謝的調(diào)控作用尚不清楚。2020 年10 月發(fā)表于《Journal of Virology》的文章表明，在淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）急性感染小鼠模型中，EZH2 可通過雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路調(diào)控病毒特異性CD4 T 細(xì)胞的增殖和代謝，從而介導(dǎo)CD4 T 細(xì)胞免疫應(yīng)答。

為了探究病毒特異性CD4 T 細(xì)胞中EZH2 在na?ve 狀態(tài)以及感染早、中、晚期時(shí)的動(dòng)態(tài)表達(dá)變化，該研究建立了na?ve SMARTA 細(xì)胞轉(zhuǎn)移至受體小鼠模型，分別在LCMV 急性感染0、2.5 d、5 d、8 d 及30 d 時(shí)采用共聚焦顯微技術(shù)對(duì)EZH2 的表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)EZH2 表達(dá)水平在感染后2.5 d 時(shí)最高，隨后逐漸降低，暗示EZH2 可能在感染早期對(duì)病毒特異性CD4 T 細(xì)胞應(yīng)答發(fā)揮一定的作用。為說明上述推測(cè)，該研究采用EZH2 基因敲除及野生型na?ve SMARTA 小鼠細(xì)胞共轉(zhuǎn)移至受體小鼠模型，結(jié)果表明EZH2 基因敲除可阻遏病毒特異性CD4 T 細(xì)胞的增殖。隨后，利用EZH2 基因敲除小鼠模型和特異性T 細(xì)胞抗原表位流式染色、基因富集分析以及細(xì)胞增殖標(biāo)記分子Ki67 染色分析，結(jié)果進(jìn)一步證明了EZH2 在感染早期促進(jìn)病毒特異性CD4 T 細(xì)胞增殖的作用。

mTOR 是一種十分保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過感知和整合外界微環(huán)境信號(hào)，從而調(diào)控細(xì)胞的存活和代謝等一系列生物過程。為了探究EZH2 是否通過mTOR 信號(hào)通路而介導(dǎo)CD4 T 細(xì)胞的增殖，該研究通過基因富集分析、S6 激酶以及4EBP1 磷酸化水平的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在感染早期EZH2 基因的缺失明顯抑制mTORC1 的活性?；蜣D(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果初步顯示氧化磷酸化、ATP 代謝、電子傳遞鏈、脂肪酸合成、糖酵解及三羧酸循環(huán)通路中的主要富集基因在EZH2 基因敲除的CD4 T細(xì)胞中明顯下調(diào)。為進(jìn)一步闡明EZH2 對(duì)CD4 T 細(xì)胞代謝的調(diào)控作用，該研究建立了骨髓嵌合小鼠，分別通過對(duì)Mito Tracker、CellRox、BODIPY、2-NBDG 染色以及線粒體耗氧率的檢測(cè)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)EZH2 基因敲除的CD4 T 細(xì)胞中線粒體內(nèi)容物、線粒體呼吸能力、脂合成以及糖攝取力明顯降低，提示在急性病毒感染早期EZH2 是維持CD4 T 細(xì)胞代謝的重要調(diào)控因子。此外，該研究采用EZH2 條件性敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)EZH2 對(duì)CD4 T 細(xì)胞增殖及代謝的調(diào)控作用僅發(fā)生于急性感染早期，而非分化晚期或記憶期，但在CD4 T 細(xì)胞受到二次抗原刺激時(shí)仍具有重要的調(diào)控作用。

該研究發(fā)現(xiàn)表觀調(diào)控分子EZH2 在急性病毒感染條件下對(duì)CD4 T 細(xì)胞高效擴(kuò)增的重要性，EZH2 基因缺失可抑制mTOR 信號(hào)通路的活化，從而抑制病毒特異性CD4 T 細(xì)胞的擴(kuò)增和代謝，進(jìn)一步補(bǔ)充和完善了EZH2 對(duì)CD4 T 細(xì)胞調(diào)控作用的研究，為拮抗病毒感染和疫苗高效保護(hù)性的實(shí)現(xiàn)提供了靶向策略。

評(píng)述論文來源：REN LI, ZHIWEI PAN, JIALIN WU,et al. The epigenetic regulator EZH2 instructs CD4 T cell response to acute viral infection via coupling of cell expansion and metabolic fitness [J]. J Virol, 2020, 30:JVI.01627-20.doi:10.1128/JVI.01627-20.