張霞，佟旭，張斌

低灌注性腦梗死是指患者的顱內(nèi)灌注壓低于正常值時，導(dǎo)致腦部血流量下降、腦組織缺血，從而出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀[1]。目前，低灌注性腦梗死的發(fā)病率呈上升趨勢，而老年人由于腦動脈粥樣硬化，成為其高發(fā)群體，尤其當患者存在顱內(nèi)外大血管狹窄的情況下，腦血流量較正常人明顯下降，更易引發(fā)低灌注性腦梗死發(fā)生[2]。低灌注性腦梗死治療的關(guān)鍵在于及早改善腦組織低灌注狀態(tài)，挽救缺血半暗帶。對于合并血管狹窄的低灌注腦梗死，在接受抗血栓藥物治療后，仍會有較大概率出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，發(fā)展成進展性卒中，故DSA檢查后明確有中重度動脈狹窄的患者應(yīng)積極給予血管內(nèi)介入治療，介入治療能降低腦梗死的復(fù)發(fā)率[3]，降低患者的致殘率及死亡率。本研究回顧性分析了聊城市第三人民醫(yī)院采用靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療前循環(huán)顱內(nèi)外大血管狹窄導(dǎo)致的低灌注性腦梗死的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年3月-2019年3月聊城市第三人民醫(yī)院神經(jīng)介入科連續(xù)收治的行靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療的前循環(huán)顱內(nèi)外大血管狹窄導(dǎo)致的低灌注性腦梗死患者。

納入標準：①年齡18～80歲；②頭顱CT檢查排除腦出血，無責任病灶顯現(xiàn)；③有明顯的神經(jīng)功能缺損且NIHSS評分≥8分，癥狀持續(xù)半小時以上無緩解；④發(fā)病≤4.5 h符合靜脈溶栓和血管內(nèi)治療的適應(yīng)證；⑤無活動性出血及出血傾向；⑥患者或家屬簽署知情同意書。

排除標準：①頭顱CT顯示急性低密度病灶或腦溝消失范圍超過大腦中動脈供血范圍的1/3；②近6個月有顱內(nèi)出血；③近3個月有急性腦梗死或急性心肌梗死；④近3個月內(nèi)有顱腦手術(shù)或外傷史；⑤休克及未能控制的高血壓[收縮壓在185 mm Hg以上和（或）舒張壓在110 mm Hg以上]。

附加影像納入標準：①頸內(nèi)動脈顱外段參照“北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）”的公式計算狹窄率[4]，頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段和大腦中動脈參照“華法林對比阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）”的公式計算狹窄率[5]，術(shù)前經(jīng)CTA或MRA證實頸內(nèi)動脈或大腦中動脈狹窄率≥70%甚至完全閉塞；②頭顱MRI動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）序列提示靶血管供血區(qū)存在明顯低灌注，且臨床癥狀與DWI影像所示存在不匹配現(xiàn)象，即NIHSS評分≥8分（癥狀相對重），而基于DWI的ASPECTS評分≥8分（影像相對輕）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的人口學等一般資料，入院時NIHSS評分、mRS評分，發(fā)病至血管開通的時間。

1.2.2 治療方法 靜脈溶栓：所有患者入院后及時完善血常規(guī)、急診生化、凝血系列及心電圖檢查，隨后立即給予阿替普酶靜脈溶栓治療。阿替普酶的使用劑量為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg），將阿替普酶稀釋至100 mL，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈注射，剩余90%藥液在1 h內(nèi)持續(xù)靜脈泵入。

血管內(nèi)治療：靜脈溶栓后及時給予全腦血管DSA檢查，了解主要病變血管及側(cè)支代償情況，明確責任血管后依據(jù)病變特點立即行血管內(nèi)治療，治療方式包括機械取栓、動脈溶栓、球囊擴張和支架置入單項或多項聯(lián)合。手術(shù)在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、局部麻醉或全身麻醉下進行，采用股動脈入路置入6F或8F動脈鞘，然后將6F或8F導(dǎo)引導(dǎo)管（Cordis公司，美國）置入病變血管近端，通過微導(dǎo)管輔助微導(dǎo)絲技術(shù)將可回收取栓支架（Solitaire FR，eV3公司，美國）送至病變血管進行機械取栓，血管再通后，如果原閉塞段血管仍存在重度狹窄（≥70%），且前向血流TICI分級在2b級以下，隨即動脈內(nèi)注入鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（5～10 μg/kg，3～5 min推注完），經(jīng)此治療后如果前向血流仍未改善，則應(yīng)用單純球囊擴張和（或）自膨式或球擴式支架永久性置入進行血管成形術(shù)，直至血管造影顯示前向血流維持在TICI 2b級以上或者血管狹窄較前好轉(zhuǎn)，隨后觀察30 min血流無明顯改變，結(jié)束手術(shù)。術(shù)中給予肝素鈉注射液3000 IU靜脈滴注，之后改為每小時800 IU。圖1～圖2是2例典型病例在血管再通治療前后的影像。

1.2.3 術(shù)后管理 術(shù)后24 h內(nèi)持續(xù)心電監(jiān)護，泵入鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（6～8 mL/h），停止鹽酸替羅非班氯化鈉注射液4～6 h前口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg和阿托伐他汀鈣片40 mg，同時給予控制血壓血糖、改善循環(huán)等綜合治療。術(shù)后24 h及時復(fù)查頭顱CT排除顱內(nèi)出血，術(shù)后72 h內(nèi)復(fù)查CTA明確責任血管通暢情況。

1.2.4 觀察指標 記錄患者術(shù)前的靶血管狹窄率、NIHSS和mRS評分以及術(shù)后即刻靶血管殘余狹窄率，在術(shù)后2周、1個月和3個月對患者進行面對面隨訪，評估其神經(jīng)功能缺損癥狀（NIHSS評分）和日常生活能力（mRS評分），并收集術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生的任何嚴重不良事件。本研究的主要觀察指標如下：①與術(shù)前相比，術(shù)后即刻靶血管狹窄率的變化；②與術(shù)前相比，術(shù)后2周、1個月和3個月NIHSS評分的變化；③與術(shù)前相比，術(shù)后2周、1個月和3個月mRS評分的變化；④術(shù)后3個月內(nèi)嚴重不良事件，如死亡（全因性）、腦疝、癥狀性顱內(nèi)出血等，其中腦疝是顱內(nèi)壓增高的晚期并發(fā)癥，腦組織從高壓區(qū)向低壓區(qū)移位，導(dǎo)致較為嚴重的臨床癥狀和體征；癥狀性顱內(nèi)出血是觀察術(shù)后36 h內(nèi)的，定義為頭顱CT顯示任何類型的顱內(nèi)出血，同時NIHSS評分較術(shù)前增加≥4分或?qū)е滤劳鯷6]。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。血管狹窄率、NIHSS和mRS評分均屬于偏態(tài)分布的計量資料，采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，比較治療前后血管狹窄率、NIHSS和mRS評分變化，分析兩個相關(guān)樣本采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05代表差異具有統(tǒng)計學意義。

圖1 右側(cè)大腦中動脈狹窄治療前后對比

2 結(jié)果

共納入40例行靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療的急性腦梗死患者，其中男性24例（60%），女性16例（40%），年齡范圍60～80歲，平均年齡70±4歲。術(shù)前中位NIHSS評分為16（14～20）分，中位mRS評分為4（2～5）分。發(fā)病到血管再通時間為5.8（4.8～7.5）h。

2.1 有效性指標比較 治療后靶血管狹窄率較治療前降低[18%（15%～20%）vs86%（78%～90%），P＜0.01]。治療后2周（P=0.01）、1個月（P＜0.01）和3個月（P＜0.01）中位NIHSS評分分別為11（8～12）分、6（5～7）分和4（3～5）分，均較治療前下降。治療后2周（P=0.01）、1個月（P＜0.01）和3個月（P＜0.01）中位mRS評分分別為2（1～4）分、2（1～3）分和1（0～2）分，均較治療前下降。

圖2 右側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄治療前后對比

2.2 安全性觀察 在40例患者中，共有2例（5%）發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，其中1例患者為頸內(nèi)動脈起始部狹窄（90%），治療前NIHSS評分23分，mRS評分4分，發(fā)病3.5 h給予靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓、支架成形術(shù)，患者于治療后48 h發(fā)生術(shù)后大面積腦梗死及腦疝；另1例患者為大腦中動脈狹窄（85%），治療前NIHSS評分20分，mRS評分5分，發(fā)病4 h給予靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓、球囊擴張術(shù)，術(shù)后12 h發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血。

3 討論

低灌注性腦梗死是臨床較常見的一類腦梗死，多為急性發(fā)病，好發(fā)于中老年人，尤其在合并腦血管狹窄的患者中更常見[7]。缺血性卒中的20%是由頸動脈系統(tǒng)大血管狹窄所引起[8]，合并頸內(nèi)動脈或大腦中動脈嚴重狹窄的低灌注性腦梗死較為常見。有研究表明低灌注性腦梗死的發(fā)病機制比較復(fù)雜，主要是血流動力學障礙、血栓形成、栓子清除能力受損及缺乏有效側(cè)支循環(huán)建立等多種機制[9-10]。該病診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、腦組織及血管影像學檢查，影像學表現(xiàn)可為單個或多個病灶，病灶分布呈多樣化，只根據(jù)臨床表現(xiàn)和CT或MRI常規(guī)檢查很容易誤診為輕型缺血性卒中[11]，但對于合并顱內(nèi)外大動脈粥樣硬化性狹窄患者，常常會發(fā)展成進展性卒中，導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化，因此應(yīng)盡早行腦血管影像學檢查如DSA、CTA、MRA等，評估患者的頭頸部血管情況，以確定責任病灶及病因，及時針對病因治療，對患者預(yù)后有重要意義，可大大降低這類患者的致殘率。

急性腦梗死患者在發(fā)病后4.5 h內(nèi)給予阿替普酶靜脈溶栓治療，是國內(nèi)外指南一致推薦的標準治療方法，其療效已經(jīng)被多項臨床試驗證實[12]，但對于合并顱內(nèi)外大血管狹窄或閉塞的患者療效欠佳，故早期血管內(nèi)治療成為這類患者的另一治療選擇[13-14]。自2015年以來多項國際多中心隨機對照試驗均顯示，對于顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞性急性卒中患者給予早期血管內(nèi)治療相比內(nèi)科治療顯著提高了血管再通率，為這類患者提供了新的治療手段[15-19]。另外新近研究顯示，嚴格的術(shù)前評估可進一步提升血管內(nèi)治療效果并擴大獲益人群[20-21]。本研究選取合并前循環(huán)顱內(nèi)外大血管狹窄的急性低灌注腦梗死患者，均在靜脈溶栓時間窗內(nèi)，入院后首先給予靜脈溶栓，為后續(xù)血管內(nèi)治療改善腦組織低灌注贏取更多時間，由于入選患者存在前循環(huán)血管狹窄，ASL影像上顯示有明顯的低灌注區(qū)，且臨床癥狀與DWI影像所示存在不匹配現(xiàn)象，這些均提示患者進行血管內(nèi)治療受益較大。本研究結(jié)果顯示此類患者經(jīng)靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療后，靶血管狹窄率顯著改善，術(shù)后2周、1個月和3個月的NIHSS評分和mRS評分顯著改善，患者明顯獲益，并且術(shù)后嚴重不良事件發(fā)生率較低，相對安全。

相較于既往腦大血管閉塞行血管內(nèi)治療的研究，本研究的再通率和良好預(yù)后率更高的主要原因是入排標準和血管內(nèi)治療方式不同，既往研究納入的均是前循環(huán)顱內(nèi)大血管急性閉塞的患者，血管內(nèi)治療的主要方式是機械取栓；而本研究納入的是前循環(huán)顱內(nèi)外大血管嚴重狹窄導(dǎo)致的急性缺血性卒中患者，血管內(nèi)治療的主要方式并不是機械取栓，而是球囊擴張和（或）支架置入血管成形術(shù)。

綜上所述，治療急性低灌注性腦梗死的關(guān)鍵在于盡快最大限度地改善腦血流灌注。本研究結(jié)果提示對于治療時間窗內(nèi)的低灌注性腦梗死，在積極、快速進行靜脈溶栓的同時，應(yīng)注重評估腦血管情況，一旦發(fā)現(xiàn)合并顱內(nèi)外大血管狹窄或閉塞，經(jīng)過嚴格評估后，應(yīng)盡可能及早采取個體化多途徑的血管內(nèi)治療，以改善腦供血，減少神經(jīng)功能缺損。

本研究證實了前循環(huán)顱內(nèi)外大血管嚴重狹窄導(dǎo)致的急性低灌注性腦梗死，在急性期采取球囊擴張和（或）永久性支架置入進行血管成形術(shù)治療是一種安全且行之有效的方法，但鑒于這是一項單中心、樣本量較少、缺乏對照的單組觀察性研究，未來仍需開展多中心、前瞻性、大樣本、隨機對照研究，為前循環(huán)大血管狹窄導(dǎo)致的低灌注性腦梗死患者治療策略選擇提供更為充分的證據(jù)。

【點睛】本研究證實靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療前循環(huán)顱內(nèi)外大血管狹窄導(dǎo)致的低灌注性腦梗死是一種安全有效的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。