譚英 李奎 楊俊生

疲勞是在免疫介導(dǎo)的炎癥和感染后經(jīng)常觀察到的一種臨床癥狀，稱為“疾病行為”，它的病因是復(fù)雜的，并且可能是多因素的，生物學(xué)和社會心理因素都有助于疲勞感。疲勞通常在各種疾病中出現(xiàn)，并且它對人們的生活質(zhì)量有很大的影響。關(guān)于疲勞的生物學(xué)基礎(chǔ)，促炎細(xì)胞因子可能發(fā)揮重要作用，尤其是白介素-1(IL-1)與疲勞感之間存在一定聯(lián)系。當(dāng)生物體在感染后處于虛弱狀態(tài)時，對感染、疾病行為的適應(yīng)性反應(yīng)可最大程度地減少能量消耗，并通過炎癥消退來解決。IL-1存在有不同的作用機(jī)制，特別是考慮其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用。大腦是疲勞感知的中心調(diào)節(jié)器，中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理和重視感官信息，并指導(dǎo)涉及停止活動或投入精力的決策動機(jī)行為，細(xì)胞因子是引起這種中樞性疲勞的主要介質(zhì)。促炎細(xì)胞因子(如IL-1)在中樞性疲勞的發(fā)展中起著重要作用。IL-1可控制多種先天免疫過程，是炎癥的主要調(diào)節(jié)因子，具有廣泛的生物學(xué)功能且與多種疾病的疲勞發(fā)生發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。

1 IL-1的生物學(xué)功能

IL-1受體和配體家族是免疫系統(tǒng)的組成部分。它在先天性免疫系統(tǒng)和后天性免疫系統(tǒng)中都具有重要作用。在臨床上，它已成為一個引起極大興趣的新領(lǐng)域，IL-1家族包括總共11名成員包括促炎蛋白IL-1α和IL-1β，以及抗炎IL-1受體拮抗劑(如下：IL-1α，IL-1β，IL-1Ra，IL-18，IL-33，IL-36α，IL-36β，IL-36γ，IL-36Ra， IL-37和IL-38)具有相似或不同的生物效應(yīng)[1]，而在疲勞相關(guān)文獻(xiàn)中最常被提及的是IL-1α、IL-1β。

IL-1α在多種細(xì)胞內(nèi)作為生物活性前體存在，在細(xì)胞死亡壞死期間釋放出具有生物活性IL-1α前體。它存在于如肺的上皮細(xì)胞[2]、皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，IL-1α也存在于單核細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的表面。IL-1β由更特異的細(xì)胞亞群產(chǎn)生，它是單核細(xì)胞、組織巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的產(chǎn)物，為了具有生物活性IL-1β前體首先被caspase-1裂解，caspase-1是一種被稱為“炎性小體”的細(xì)胞內(nèi)蛋白復(fù)合物激活的細(xì)胞內(nèi)酶[3]。IL-1可通過caspase-1依賴性機(jī)制與炎癥小體組裝以及涉及嗜中性白細(xì)胞蛋白酶的caspase-1獨(dú)立過程一起加工和激活。一旦激活，IL-1α和IL-1β在局部水平上可作為有效的促炎細(xì)胞因子，觸發(fā)血管舒張并將單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞吸引到組織損傷和應(yīng)激部位。還有一種替代機(jī)制，即無活性IL-1β前體被轉(zhuǎn)化為有活性細(xì)胞因子，在存在有大量中性粒細(xì)胞的情況下，這些細(xì)胞釋放的酶，如彈性蛋白酶和蛋白酶-3，將切割I(lǐng)L-1β前體并產(chǎn)生有生物活性的部分。在IL-1α或IL-1β與IL-1R1結(jié)合后，相關(guān)復(fù)雜信號級聯(lián)被激活，最終導(dǎo)致“活化B細(xì)胞的核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子”(NF-κB)產(chǎn)生和隨后的基因轉(zhuǎn)錄。通過這種方式，IL-1作用導(dǎo)致各種生物學(xué)事件發(fā)生，從而激活獲得性免疫系統(tǒng)并誘發(fā)各種疾病。我們在發(fā)現(xiàn)IL-1與疾病的關(guān)系時，觀察到即使在嚴(yán)重病理?xiàng)l件下，IL-1β的循環(huán)濃度只是略微升高，因其大部分IL-1β保留在細(xì)胞內(nèi)，且在循環(huán)中與其他蛋白質(zhì)結(jié)合，例如充當(dāng)誘餌受體的2型IL-1受體(IL-1R2)，導(dǎo)致其減少具有生物活性。但是仍不能忽略IL-1在疾病中的重要性。因此，IL-1是由各種細(xì)胞在炎性環(huán)境中分泌的，已被提出作為用于IL-1β活性的替代標(biāo)志。

2 IL-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

在由感染或炎性疾病引起的外周免疫激活過程中，先天的免疫反應(yīng)會向大腦發(fā)出信號，并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)胞因子產(chǎn)生上調(diào)。促炎細(xì)胞因子，特別是IL-1β的中樞作用對于誘發(fā)疲勞至關(guān)重要。如前所述，IL-1α和IL-1β由廣泛的免疫活性和非免疫細(xì)胞產(chǎn)生。大腦中IL-1的升高可導(dǎo)致行為改變，其包括增加的疲勞感和情緒低落、對社交互動失去興趣，以及減少人身體各種活動。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)在炎性細(xì)胞因子引起的疲勞中作用機(jī)制較為復(fù)雜。IL-1除了其通過免疫應(yīng)答機(jī)制作用外周組織外，還通過“免疫-腦”途徑向大腦發(fā)出信號[4]。在血腦屏障沒有被破壞時，可以允許蛋白質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，血腦屏障的某些部分是可以滲透的，尤其是那些外周器官和炎性因子如IL-1可以通過內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)散穿過血腦屏障[5]。對于IL-1α，IL-1β和IL-1Ra存在從血液到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可飽和運(yùn)輸系統(tǒng)，通過局部活化的血管周圍內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子，這三種結(jié)合的途徑通常被稱為體液途徑。還有一種神經(jīng)通路，它作用迷走神經(jīng)，有時還作用其他外周傳入神經(jīng)纖維，將炎性因子信號直接傳遞到大腦相關(guān)的區(qū)域[6]。由體液和神經(jīng)通路激活的第五種途徑是激活大腦的免疫活性細(xì)胞，即小膠質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠自身產(chǎn)生IL-1β，一旦它們活化就可在慢性疲勞綜合征中可以出現(xiàn)一種以嚴(yán)重疲勞為特征的臨床綜合征，已有報道小膠質(zhì)細(xì)胞被激活的證據(jù)導(dǎo)致疲勞[7]。IL-1R1分布在整個大腦中，其激活后細(xì)胞內(nèi)途徑與外周相似，最終導(dǎo)致NF-κB活化和隨后的基因轉(zhuǎn)錄。在一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中，在外周注射IL-1β后，下丘腦中發(fā)現(xiàn)了IL-1β信使RNA(mRNA)的增加[8]。雖然下丘腦中的濃度在24 h內(nèi)下降，但大腦皮質(zhì)中IL-1βmRNA上調(diào)持續(xù)存在，并伴隨著持續(xù)數(shù)天的自發(fā)活動的減少。我們可以認(rèn)為，IL-1β轉(zhuǎn)錄可能是由于小膠質(zhì)細(xì)胞的表觀遺傳變化[9]。在炎性狀態(tài)下，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可能是疲勞產(chǎn)生的第一步，并且可能還代表一種機(jī)制，通過這種機(jī)制，具有細(xì)胞應(yīng)激或“危險”的狀態(tài)(如變性疾病和癌癥)會通過產(chǎn)生小膠質(zhì)IL-1β來誘發(fā)疲勞。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的先天性免疫效應(yīng)細(xì)胞，這些細(xì)胞分泌炎性因子可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)變化。小膠質(zhì)細(xì)胞以產(chǎn)生IL-1β，IL-1R和的IL-1ra以響應(yīng)炎性刺激炎性因子到達(dá)大腦，通過多巴胺和5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)導(dǎo)致行為發(fā)生變化。炎性因子也可通過氧化應(yīng)激和四氫葉酸，其作用于苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為多巴胺前體酪氨酸和多巴胺合成升-3,4-二羥基苯。此外，炎性因子還可增強(qiáng)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性和多巴胺受體功能。炎性因子也可以影響血清素通過吲哚胺-2,3dioxygenase的外周免疫細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞和犬尿氨酸活化作用途徑，這表明疲勞癥狀可能涉及多巴胺系統(tǒng)功能的改變[10,11]。多項(xiàng)動物研究表明，多巴胺耗竭改變了類似于炎性因子作用人類活動行為改變(如疲勞等)[12,13]。在體力活動和精力支出情況下，免疫誘導(dǎo)的炎性因子減少可以用多巴胺治療來逆轉(zhuǎn)[14]。同時，發(fā)現(xiàn)疲勞與多巴胺系統(tǒng)改變相關(guān)，包括帕金森氏病和抑郁癥等有關(guān)的許多精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的疲勞[15]。除了它們對大腦神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的產(chǎn)生影響外，IL-1還可影響大腦海馬神經(jīng)元可塑性[16]或通過改變下丘腦垂體-腎上腺軸(HPA)功能的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制進(jìn)而影響大腦功能[17]。這些作用機(jī)制通常與疲勞的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3 IL-1與炎性和非炎性性疾病疲勞的研究

疲勞可以被定義為“壓倒性的疲倦感，缺乏活力和疲憊感”，并且是感染、慢性炎性疾病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病中的常見現(xiàn)象。疲勞對患者的生活有重大影響。尚不清楚是否存在不同程度的疲勞，例如周圍(肌肉)疲勞和中樞(精神)疲勞，還是疲勞是影響人類生活各個方面的現(xiàn)象。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)促炎性細(xì)胞因子(尤其是IL-1)與疲勞之間存在聯(lián)系的證據(jù)。除了研究循環(huán)IL-1與疲勞嚴(yán)重程度之間關(guān)系之外，還發(fā)現(xiàn)阻斷IL-1對疲勞嚴(yán)重程度的影響。IL-1除了與炎性疾病的疲勞這些聯(lián)系之外，還在非炎性性疾病中發(fā)揮的重要作用。文章將回顧IL-1在各種炎性(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Sj?gren綜合癥、Cryopyrin相關(guān)的周期綜合征、結(jié)節(jié)病)和非炎性疾病(糖尿病、癌癥、中風(fēng)后疲勞、慢性疲勞綜合征)等與疲勞之間的關(guān)系。

3.1 炎性疾病

3.1.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性炎性性疾病，其特征在于反復(fù)發(fā)作，通常是對稱性的關(guān)節(jié)破壞，除局部關(guān)節(jié)炎性外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎還以出現(xiàn)全身癥狀。疲勞是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的主要癥狀，并且對日常生活具有相當(dāng)大的影響。Katz[18]研究顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與嚴(yán)重疲勞的患病率增加相關(guān)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的疲勞患病率40%～88%。關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疲勞發(fā)生的因果機(jī)制尚不清楚，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的疲勞機(jī)制涉及周圍或腦部炎性，并且還顯示出特異性阻斷IL-1β作用的藥物可快速改善疲勞。但還可能與疼痛、睡眠障礙和抑郁等有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要是由于機(jī)體內(nèi)炎性因子紊亂引起一系列臨床癥狀，且主要由腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-1增加的所致，IL-1β和IL-1受體拮抗劑兩個濃度雖然在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中輕微升高，且與疾病嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[19]，但炎性因子紊亂對疲勞發(fā)展的作用機(jī)制仍有進(jìn)一步闡明。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的免疫系統(tǒng)中樞被激活，一項(xiàng)研究評估了14例中度疾病活動的女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和12例健康受試者腦脊液中IL-1濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腦脊液中IL-1β濃度增加，與疲勞嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，也發(fā)現(xiàn)疼痛或關(guān)節(jié)計數(shù)不存在這種相關(guān)性[20]。與健康受試者相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中腦脊液中的IL-1Ra較低。此外，患者腦脊液中的IL-1β濃度顯著高于血漿中的IL-1β濃度。與單用甲氨蝶呤治療相比，TNF-α、IL-1抑制劑治療對疲勞有積極作用。這表明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并疲勞狀態(tài)可能存在具有中樞性促炎狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致疲勞感的產(chǎn)生。白介素-1(IL-1)或?qū)⑹穷愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等常見致病介質(zhì)，提示它未來有可能成為該種疾病治療的靶點(diǎn)。

3.1.2 Sj?gren綜合征:另一種常伴有關(guān)節(jié)疼痛的疾病是Sj?gren綜合征，干燥綜合征的特征是針對核糖核酸顆粒的自身抗體的產(chǎn)生和外分泌腺中單核細(xì)胞的積累。除干燥癥狀外，多達(dá)85%的患者報告疲勞是該病中最常見的癥狀之一。某些部位的疲勞可以通過IL-1改變睡眠模式來解釋，但I(xiàn)L-1可能也是造成這種情況的原因。周圍產(chǎn)生的IL-1β可以通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)在特定區(qū)域穿過血腦屏障，并可以激活迷走神經(jīng)和其他傳入神經(jīng)，從而向大腦發(fā)出信號。此外，周圍產(chǎn)生的細(xì)胞因子激活血腦屏障中的內(nèi)皮，允許嗜中性粒細(xì)胞通過，這也可能是大腦信號傳導(dǎo)的主要途徑。這表明外周血中IL-1循環(huán)水平的降低可能會影響大腦中的疲勞信號。Harboe等[21]為探索IL-1系統(tǒng)在原發(fā)性干燥綜合征患者疲勞中的作用，研究了54名原發(fā)性干燥綜合征患者的腦脊液中IL-1改變，與53名對照組相比，患者和對照組中IL-1β濃度均低于1 pg/ml，盡管這種相關(guān)性非常弱(r=0.11，P=0.015)，且IL-1Ra濃度在患者中顯著升高，并且與疲勞嚴(yán)重程度相關(guān)。腦脊液中IL-1Ra水平升高與PSS患者的疲勞加劇有關(guān)。Cuisset等[22]在一項(xiàng)26名pSS患者中，研究評估了IL-1抑制對疲勞嚴(yán)重程度的影響，發(fā)現(xiàn)IL-1抑制劑(如阿那白滯素)可有效治療原發(fā)性干燥綜合征患者的疲勞，盡管這項(xiàng)研究可能不足以檢測出明顯的變化。同樣，Bardsen等[23]發(fā)現(xiàn)腦脊液中IL-1相關(guān)的活性可促成原發(fā)性干燥綜合征的疲勞。這表明激活的IL-1系統(tǒng)可能是與疲勞相關(guān)的生物學(xué)因素，未來可做更深入一步的研究。

3.1.3 Cryopyrin相關(guān)的周期綜合征:在Cryopyrin相關(guān)周期綜合征(CAPS)中，發(fā)病率較為罕見的一種疾病，IL-1β活性增加在該類疾病中起著非常重要作用。CAPS由三種自身炎性性疾病組成：家族性冷自身炎性綜合征(FCAS)、Muckle-Wells綜合征(MWS)和慢性嬰兒神經(jīng)性皮膚和關(guān)節(jié)綜合征(CINCA)。這些綜合征都是由編碼cryopyrin的NLRP3基因突變引起的，這是一種負(fù)責(zé)炎性體激活的蛋白。FCAS中的不同刺激(例如低溫)可導(dǎo)致這些患者產(chǎn)生冷凍蛋白，主要由IL-1β引起的全身性炎性反應(yīng)[24]。FCAS，MWS和CINCA均以發(fā)熱、頭痛、蕁麻疹和關(guān)節(jié)痛的間歇性發(fā)作為特征[25]。盡管這些癥狀發(fā)作期間通常存在，也顯著影響患者整體生活質(zhì)量，但有研究發(fā)現(xiàn)FCAS患者出現(xiàn)疲勞超過75%的人群[26]。

在幾項(xiàng)研究中評估了阻斷IL-1對疾病嚴(yán)重性和疲勞的影響。IL-1β抑制劑可用于治療cryopyrin相關(guān)疲勞的周期性綜合征[27]，還有研究評估了阻斷IL-1對疾病嚴(yán)重程度和疲勞的影響。Koné-Paut等[28]評估了35例CAPS患者使用IL-1β抑制劑治療的影響，治療8周后，超過85%的患者已經(jīng)沒有出現(xiàn)疲勞癥狀。在該研究的第二部分中，患者被隨機(jī)分配到IL-1β抑制劑或安慰劑，在隨機(jī)接受安慰劑治療的患者中，疲勞復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)研究對7例兒科CAPS患者評估了IL-1β抑制劑對疲勞的影響，經(jīng)過治療后疲勞癥狀可明顯緩解[29]。接受安慰劑治療的患者癥狀有所復(fù)發(fā)，而接受IL-1β抑制劑的患者則沒有疲勞。在所有描述研究中，疲勞的減少伴隨著臨床和生物學(xué)上較少的炎性活動。這些研究證明了IL-1對疲勞臨床癥狀的影響，尤其是IL-1β因子被抑制時疲勞癥狀可快速改善。

3.1.4 結(jié)節(jié)病:是一種病因不明的炎性疾病，患者會在受累器官中形成肉芽腫。肺部感染最常見，年輕患者最常受到影響，癥狀通常在2～4年內(nèi)消失。即使在臨床癥狀緩解期，疲勞的患病率也相當(dāng)高，這可能與心理困擾和健康狀況降低有關(guān)。荷蘭在一項(xiàng)納入75例患有結(jié)節(jié)病的患者隊列研究中，發(fā)現(xiàn)49%的患者被報告存在嚴(yán)重疲勞[30]，患者表現(xiàn)出與運(yùn)動不耐受相關(guān)的疲勞，并且在休息時循環(huán)促炎細(xì)胞因子水平升高。該研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病患者的身體疲勞、動機(jī)降低和總疲勞評分與運(yùn)動前血漿IL-1β濃度之間有關(guān)聯(lián)。Korenromp等[30]為了探討結(jié)節(jié)病后疲勞患者中促炎細(xì)胞因子情況，研究了72名結(jié)節(jié)病患者中，測量全血IL-1α和IL-1β，2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。另一研究22名患有活動性結(jié)節(jié)病的患者，結(jié)果表明IL-1β濃度與患者的疲勞嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[31]。然而，在運(yùn)動前使用免疫調(diào)節(jié)藥物的患者中，循環(huán)前IL-1β的濃度與疲勞嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。因此，結(jié)節(jié)病患者的疲勞似乎是治療的結(jié)果，而不是疾病本身。由于研究樣本太小，無法得出明確的結(jié)論。IL-1抑制對結(jié)節(jié)病患者疲勞嚴(yán)重程度的影響尚未評估。

3.2 非炎性性疾病

3.2.1 糖尿病:大量研究已證實(shí)了IL-1β在1型糖尿病和2型糖尿病中作用，葡萄糖水平升高會給胰島和胰島素敏感性組織造成壓力，從而通過核苷酸結(jié)合的低聚結(jié)構(gòu)域樣受體，富含亮氨酸的重復(fù)序列和含吡喃結(jié)構(gòu)域的3(NLRP3)炎性小體導(dǎo)致IL-β水平升高。這種過度表達(dá)的IL-1β促進(jìn)了糖尿病的發(fā)病，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能異常和凋亡，IL-1β選擇性引起胰腺β細(xì)胞毒性，導(dǎo)致胰島素分泌減少[32]。此外，IL-1β還可以直接抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，并觸發(fā)胰島β細(xì)胞內(nèi)在的線粒體凋亡途徑。IL-1β拮抗劑(如阿那白滯素)可能具有能夠在新診斷的1型糖尿病患者中減少胰島炎性發(fā)生，但可能必須與T細(xì)胞靶向治療相結(jié)合才能達(dá)到最大效果。在2型糖尿病患者中也評估了IL-1β拮抗劑對血糖調(diào)節(jié)的影響，用抗IL-1β抗體治療糖尿病的受試者后，發(fā)現(xiàn)HbA1c%明顯降低。同時還發(fā)現(xiàn)經(jīng)過13周的治療，患者需要較少的降低糖尿病藥物來獲得相同的血糖控制，2型糖尿病患者使用抗IL-1β抗體可建立類似對血糖控制陽性反應(yīng)[33]。在人為干預(yù)的2型糖尿病小鼠中也證實(shí)，外周炎性與中樞機(jī)制失調(diào)之間有一定相互作用，糖尿病引起的腦免疫改變的機(jī)制尚不清楚，但糖尿病對IL-1β反調(diào)節(jié)有影響。1型和2型糖尿病患者均會感到疲勞，關(guān)于1型和2型糖尿病患者疲勞的文獻(xiàn)報道較少，在一項(xiàng)納入214例1型糖尿病患者研究中，發(fā)現(xiàn)40%的患者存在嚴(yán)重和持續(xù)性疲勞[34]。Cavelti-Weder等[35]評估了IL-1β抗體與安慰劑相比在2型糖尿病患者中的療效，發(fā)現(xiàn)53%的患者報告有疲勞，并且與糖尿病持續(xù)時間密切相關(guān)。治療1個月后，中劑量和大劑量治療組的患者疲勞減輕，而低劑量和安慰劑組疲勞增加。這些證據(jù)表明使用抗IL-1β抗體藥物可明顯緩解2型糖尿病患者的疲勞，由此推斷，IL-1可能在糖尿病引起疲勞感的過程中發(fā)揮著重要的作用。

3.2.2 癌癥:在癌癥中，疲勞是疾病所有階段中最突出的癥狀之一，可導(dǎo)致嚴(yán)重的損傷和殘疾。一項(xiàng)研究評估了接受積極治療(n=2 177)或癌癥存活(n=515)的乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌和肺癌患者的疲勞患病率，45%和29%的患者出現(xiàn)中度和重度疲勞[36]，疲勞對患者日常功能的影響甚至大于惡心或癌癥相關(guān)的疼痛。癌癥治療期間和治療之后引起疲勞的確切機(jī)制尚不清楚，考慮可能機(jī)制是與促炎細(xì)胞因子有關(guān)，特別是TNF-α和IL-1β起重要作用[37]，可能原因一些抗腫瘤藥物治療期間可引發(fā)IL-1β釋放。炎性因子釋放與多種疾病有關(guān)，包括疲勞在內(nèi)。除了在癌癥治療期間IL-1可能起作用外，它還可影響治療后癥狀的持續(xù)存在，在1組晚期癌癥患者和癌癥幸存者中進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-1Ra不僅與身體疲勞相關(guān)，而且與精神疲勞有關(guān)[1]。在患有一種實(shí)體瘤患者的研究中，也發(fā)現(xiàn)IL-1與疲勞之間的關(guān)系，該項(xiàng)研究評估了92例疲倦的睪丸癌幸存者，而診斷后中位11年的191例無疲勞的幸存者，病例組的IL-1Ra濃度明顯高于對照組，IL-1Ra濃度升高與身體疲勞顯著相關(guān)[2]。同樣，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，一項(xiàng)研究評估了54例急性髓樣白血病或骨髓增生異常綜合征患者的疲勞與IL-1和IL-1Ra之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)IL-1Ra濃度與疲勞嚴(yán)重程度相關(guān)，患者體內(nèi)循環(huán)細(xì)胞因子的濃度高于健康對照組[21]。同樣，在接受轉(zhuǎn)移性大腸癌治療的患者中，使用阻斷IL-1α后患者的疲勞得到了顯著改善[36]。因此，IL-1促炎性因子可能是腫瘤性系統(tǒng)疾病相關(guān)疲勞感產(chǎn)生的基礎(chǔ)。

3.2.3 中風(fēng)后疲勞:中風(fēng)后疲勞是腦卒中患者的常見后遺癥，具體病因尚不清楚，但是現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明全身性炎性可能會影響疲勞的發(fā)生。腦卒中后25%～85%的人群可能出現(xiàn)疲勞，包括缺血性卒中和腦出血卒中[38]。IL-1促炎性細(xì)胞因子是缺血性損傷后腦血管炎性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)IL-1亞型IL-1α和IL-1β，可以認(rèn)為主要是通過其兩種亞型IL-1α和IL-1β在腦內(nèi)皮中的發(fā)揮作用。Ormstad等[39]描述了卒中后疲勞與炎性因子之間的關(guān)系，中風(fēng)后IL-1β濃度與6個月后的疲勞嚴(yán)重程度相關(guān)，在12和18個月后無相關(guān)性。在12個月時，發(fā)現(xiàn)急性期IL-1Ra與疲勞之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.38)，在6和18個月時不存在相關(guān)性。這些結(jié)果表明中風(fēng)期間的急性炎性反應(yīng)如IL-1β對慢性期疲勞的發(fā)生有影響。

IL-1作為下丘腦-垂體-腎上腺活性強(qiáng)有力的刺激因子，以升高促腎上腺皮質(zhì)激素為特征，高皮質(zhì)醇血癥合并高細(xì)胞因子血癥可導(dǎo)致中風(fēng)后疲勞。IL-1β可作為預(yù)測缺血性腦卒中是否發(fā)生中風(fēng)后疲勞的重要指標(biāo)。Becker等[40]在一項(xiàng)對39名腦卒中患者的研究中，位于IL1RN啟動子區(qū)域的SNP上存在C等位基因與卒中后疲勞的嚴(yán)重程度有關(guān)，結(jié)果表明編碼基因的單個核苷酸多態(tài)性IL-1受體拮抗劑和編碼Toll樣的基因受體4(TLR4)與卒中后疲勞嚴(yán)重程度有關(guān)。且該區(qū)域存在C等位基因與較低的IL-1Ra濃度和較高濃度的循環(huán)IL-1β有關(guān)，這也表明免疫信號失調(diào)與中風(fēng)后疲勞之間存在直接聯(lián)系。在腦卒中患者高水平的炎性標(biāo)志物與預(yù)后不良有關(guān)，使用IL-1受體拮抗劑后可降低急性缺血性卒中的外周炎性反應(yīng)。同樣在蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中，使用IL-1受體拮抗劑可以減少血漿炎性標(biāo)志物并且可能提高生存率。由此推斷，促炎因子可能是導(dǎo)致中風(fēng)后疲勞的主要原因，這些發(fā)現(xiàn)未來需要在更大的隊列中進(jìn)行驗(yàn)證，并且可以為減輕腦卒中后疲勞的可能干預(yù)措施提供有價值臨床依據(jù)。

3.2.4 慢性疲勞綜合征:慢性疲勞綜合征是一種病因不明、發(fā)病機(jī)制不明的臨床綜合征，其特征是存在嚴(yán)重疲勞持續(xù)至少6個月，可伴隨出現(xiàn)如頭痛、喉嚨痛、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。慢性疲勞綜合征可能的生物學(xué)機(jī)制包括炎性、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸失調(diào)和自主神經(jīng)系統(tǒng)激活等[41]。有研究發(fā)現(xiàn)IL-1α、IL-1β參與慢性疲勞綜合征的相關(guān)研究[42]，慢性疲勞綜合征患者中的IL-1α和IL-1β水平均高于健康者。Blundell等[43]最近發(fā)表了一篇關(guān)于慢性疲勞綜合征中循環(huán)炎性細(xì)胞因子的系統(tǒng)綜述，研究中測量了IL-1α水平，發(fā)現(xiàn)27%的患者濃度增加。Hornig等[44]在一項(xiàng)研究中確定了IL-1β與慢性疲勞綜合征關(guān)系，發(fā)現(xiàn)25%濃度增加，該評價中還發(fā)現(xiàn)患病時間短的患者IL-1α、IL-1Ra和IL-1β濃度顯著高于患病時間較長者。Russell等[45]一項(xiàng)研究中，區(qū)分不同疾病持續(xù)時間的患者，比較IL-1濃度沒有發(fā)現(xiàn)差異，IL-1α似乎在最近患病的青少年患者中具有預(yù)測價值。Hardcastle等[46]根據(jù)病情嚴(yán)重進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)IL-1β在中度患者中顯著升高，也發(fā)現(xiàn)IL-1在慢性疲勞綜合征的升高通常伴隨著在其他炎性細(xì)胞因子變化。最近的一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)IL-1β是慢性疲勞綜合征患者運(yùn)動后疲勞中最具辨別力的細(xì)胞因子[47]。在感染的急性期和持續(xù)癥狀的階段也研究了與疲勞相關(guān)的IL-1β產(chǎn)生。發(fā)現(xiàn)IL-1β濃度與疲勞癥狀顯著相關(guān)。但是，這種關(guān)系在持久階段消失了。疲勞癥狀的持續(xù)存在表明其他最可能的中樞機(jī)制可能與急性感染后的持續(xù)疲勞有關(guān)。從上述文獻(xiàn)中我們可得出結(jié)論，不同慢性疲勞綜合征患者循環(huán)IL-1增加的證據(jù)存在差異，但慢性疲勞綜合征發(fā)病機(jī)制可能存在促炎性的作用模式[44]。闡明IL-1在慢性疲勞綜合征中的作用的一種可能方法可能是研究IL-1抑制劑對慢性疲勞綜合征患者疲勞嚴(yán)重程度的影響。

近年來，IL-1在各種疾病中的作用也越來越受到重視。IL-1能夠影響某些大腦區(qū)域從而導(dǎo)致疲勞發(fā)展的機(jī)制，IL-1細(xì)胞因子不僅在炎性和非炎性性等慢性疾病有關(guān)的疲勞發(fā)病機(jī)制中起作用，并且IL-1拮抗劑抗炎治療后顯示可減輕疲勞這些癥狀。在炎性疾病中，疲勞常常伴有急性發(fā)作，與其他引起疾病的疲勞相比，可能存在引起炎性性疾病疲勞的獨(dú)特潛在機(jī)制，具體機(jī)制尚不清楚。同時，也發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征等疾病中，使用IL-1抑制劑可表現(xiàn)出對疲勞有效作用。此外，IL-1α或IL-1β特異性抑制也對疲勞嚴(yán)重程度產(chǎn)生積極影響。然而，有學(xué)者卻得出了相反的結(jié)論，這可能是由于研究之間存在一定程度上的異質(zhì)性。IL-1α和IL-1β是激活先天免疫導(dǎo)致疲勞的兩種關(guān)鍵炎性因子，其發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。但是，目前臨床上應(yīng)用IL-1抑制劑改善疲勞癥狀取得了一定的療效，其未來有可能成為各種疾病導(dǎo)致疲勞治療的新靶點(diǎn)。關(guān)于未來的研究，我們希望這些研究將在更加可控的環(huán)境中進(jìn)行，這將使得出結(jié)論和確定是否應(yīng)將IL-1抑制劑應(yīng)用于緩解疲勞，為臨床研究疲勞提供一種新思路。