劉媛，王婉霞

榆林市第二醫(yī)院新生兒科1、質(zhì)量控制科2，陜西 榆林 719000

隨著現(xiàn)代廣譜類抗菌藥物的應(yīng)用和普及，因細(xì)菌感染導(dǎo)致的多種疾病致死率顯著下降，但同時(shí)細(xì)菌耐藥的問(wèn)題在臨床實(shí)踐中也愈加嚴(yán)重[1-2]。耐受碳青霉烯類抗生素肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiella pneumonia，CRKP)是目前較為常見(jiàn)的一種醫(yī)院內(nèi)條件致病菌，其能夠在不同的醫(yī)院和其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)間傳播，也是院內(nèi)感染性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)的主要致病菌之一[3-4]。相較于碳青霉烯類抗生素敏感肺炎克雷伯菌(ciirbapenein-sensitiveklebsiella pneumonia，CSKP)，CRKP對(duì)于碳青霉烯類抗生素和頭孢菌素類抗生素都具有較強(qiáng)的耐受性，給HAP患者的用藥和治療都帶來(lái)一定的障礙和風(fēng)險(xiǎn)[5]。新生兒由于器官發(fā)育不完全，機(jī)體抵抗力較弱，極易在出生后的院內(nèi)環(huán)境遭受細(xì)菌感染從而出現(xiàn)HAP，而感染CRKP的患兒則更加難以進(jìn)行用藥選擇，給臨床治療帶來(lái)困難[6]。本研究通過(guò)對(duì)比感染CRKP和CSKP的HAP患兒各項(xiàng)危險(xiǎn)因素，以分析新生兒在出生后感染CRKP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為臨床治療和護(hù)理提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年6月間在榆林市第二醫(yī)院出生并接受治療且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的110例肺炎克雷伯菌感染的HAP新生兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有新生兒均于本院出生，同時(shí)新生兒母親產(chǎn)前檢查資料齊全；②患兒經(jīng)主治醫(yī)師診斷符合新生兒獲得性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③患兒經(jīng)檢查無(wú)明顯肝腎功能缺損。排除標(biāo)準(zhǔn)：①母親產(chǎn)前檢查資料缺失或不全者；②出生時(shí)合并呼吸綜合窘迫癥、肺不張或其他早期肺部疾病者；③入院前存在二次轉(zhuǎn)院或二次入院等情形者。根據(jù)患兒的臨床診斷資料和后續(xù)診斷情況，按照患兒所感染肺炎克雷伯菌的耐藥情況分為觀察組和對(duì)照組，觀察組為耐碳青霉烯類抗生素肺炎克雷伯菌患兒45例，對(duì)照組為碳青霉烯類抗生素敏感肺炎克雷伯菌患兒65例。本研究所有內(nèi)容均經(jīng)院內(nèi)自然倫理醫(yī)學(xué)委員會(huì)審核通過(guò)，患者及其家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情且簽署研究詳情告知書(shū)。觀察組患兒中男性23例，女性22例；早期新生兒(日齡≤7 d)24例，晚期新生兒(7 d＜日齡≤28 d)21例。對(duì)照組患兒中男性31例，女性34例；早期新生兒(日齡≤7 d)30例，晚期新生兒(7 d＜日齡≤28 d)35例。兩組患兒在性別比、日齡方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 藥敏檢測(cè)方法 轉(zhuǎn)入科室診療后當(dāng)天對(duì)患兒進(jìn)行咽拭子采集，同時(shí)于入院后每日清晨繼續(xù)對(duì)患兒進(jìn)行咽拭子采集，利用美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)所推薦的K-B紙片擴(kuò)散法對(duì)細(xì)菌耐藥性進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)儀器采用法國(guó)梅里埃VITEK 2-compact全自動(dòng)微生物鑒定及藥敏分析系統(tǒng)，檢測(cè)時(shí)以最小抑菌濃度法(minimal inhibit concentration，MIC)為檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，CRKP的診斷參考細(xì)菌培養(yǎng)檢測(cè)結(jié)果，定義為細(xì)菌培養(yǎng)液對(duì)亞胺培南和美羅培南中的至少一種耐藥(MIC≥4 mg/L)。敏感菌種檢出時(shí)間定義為患兒在入院后檢測(cè)首次出現(xiàn)CRKP或CSKP的時(shí)間為準(zhǔn)。

1.2.2 危險(xiǎn)因素分析方法 主要對(duì)患兒下列各項(xiàng)基本資料進(jìn)行收集并進(jìn)行單因素分析：(1)患兒胎齡、分娩方式、性別、住院天數(shù)及感染前是否入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)等一般資料；(2)患兒出生后10 min內(nèi)Apgar評(píng)分；(3)患兒入院時(shí)肺炎克雷伯菌的檢出數(shù)量；(4)患兒出現(xiàn)肺炎克雷伯菌感染前是否使用碳青霉烯類抗生素(含頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢哌酮、利奈唑胺、美羅培南等藥物)；(5)患兒出現(xiàn)肺炎克雷伯菌感染前其喉部是否進(jìn)行過(guò)入侵性操作(鼻飼、插管吸痰、胃腸減壓等)；(6)CRKP或CSKP檢出前的累計(jì)培養(yǎng)次數(shù)；(7)患兒母親年齡；(8)患兒母親產(chǎn)前是否存在妊娠期高血壓綜合征(PIH)、早產(chǎn)、胎盤早剝等情況；(9)患兒母親妊娠期間是否應(yīng)用抗生素。并將單因素分析中有意義的變量納入Logistic多元回歸分析模型，以研究新生兒出現(xiàn)CRKP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 肺炎克雷伯菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)患兒在常規(guī)體液檢驗(yàn)(唾液、血液、尿液)中出現(xiàn)肺炎克雷伯菌，且咽拭子培養(yǎng)結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌時(shí)或患兒出現(xiàn)相應(yīng)感染癥狀時(shí)(肺不張、心衰、顯著肺損傷及呼吸窘迫綜合征)，認(rèn)為患兒存在肺炎克雷伯菌感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包SPSS21.00對(duì)本研究中患者的測(cè)定數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間獨(dú)立樣本比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05；將單因素分析有意義的因素納入Logistic進(jìn)行多元回歸分析；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新生兒發(fā)生CRKP感染的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，患兒感染前入住NICU、患兒感染前應(yīng)用碳青霉烯類抗生素、患兒母親產(chǎn)前存在PIH、產(chǎn)前應(yīng)用碳青霉烯類抗生素、早產(chǎn)、胎盤早剝等因素為新生兒感染CRKP的危險(xiǎn)因素，與對(duì)照組相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 新生兒發(fā)生CRKP感染的多因素分析 將單因素分析中存在差異的6個(gè)變量納入Logistic模型進(jìn)行多元回歸分析，分析結(jié)果顯示，患兒感染前入住NICU、患兒感染前及患兒母親產(chǎn)前應(yīng)用碳青霉烯類抗生素、患兒母親產(chǎn)前存在PIH為新生兒感染CRKP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表1 新生兒發(fā)生CRKP感染的單因素分析結(jié)果[±s，例(%)]

表1 新生兒發(fā)生CRKP感染的單因素分析結(jié)果[±s，例(%)]

項(xiàng)目患兒日齡(d)男/女(例)Apgar評(píng)分分類P值0.424 6 0.724 4 0.838 6觀察組(n=45)10.86±1.24 23/22 42(93.33)3(6.67)1(2.22)44(97.78)27/18 37.23±0.91 12.59±2.50 14(31.11)21(46.67)1(2.22)3.55±0.69 27.39±1.48 15(33.33)7(15.56)4(8.89)14(31.11)≥7＜7＞2≤2對(duì)照組(n=65)11.05±1.21 31/34 60(92.31)5(7.69)2(3.08)63(96.92)33/32 37.52±1.04 12.87±2.41 2(3.08)1(1.54)2(3.08)3.41±0.80 27.61±1.55 1(1.54)0(0)1(1.54)3(4.62)χ2/t值0.801 6 0.124 4 0.041 5入院時(shí)肺炎克雷伯菌檢出量(mg/L)0.073 20.786 7順產(chǎn)/剖宮產(chǎn)(例)患兒胎齡(周)患兒總住院天數(shù)(d)患兒感染前入住NICU患兒感染前存在碳青霉烯類抗生素應(yīng)用史患兒感染前存在喉部侵入性操作CRKP或CSKP累計(jì)培養(yǎng)次數(shù)患兒母親平均年齡(歲)患兒母親產(chǎn)前存在PIH患兒母親出現(xiàn)胎盤早剝患兒早產(chǎn)患兒母親產(chǎn)前存在碳青霉烯類抗生素應(yīng)用史0.913 8 1.511 9 0.590 0 16.813 1 33.846 2 0.073 2 0.953 5 0.745 4 21.626 4 10.798 3 4.684 8 14.286 9 0.339 1 0.133 5 0.556 4＜0.05＜0.05 0.786 7 0.342 5 0.457 6＜0.05 0.001 0 0.030 4 0.000 2

表2 新生兒發(fā)生CRKP感染的多因素分析結(jié)果

3 討論

肺炎克雷伯菌是目前臨床上HAP常見(jiàn)的病原菌之一，從病原學(xué)研究角度來(lái)看，肺炎克雷伯菌屬于多重耐藥的腸桿菌科細(xì)菌，在細(xì)菌的增殖過(guò)程中，會(huì)伴隨大量ESBLs和AmpC酶的表達(dá)，因此其對(duì)常用藥物包括第三代頭孢菌素和氨基糖苷類藥物都表現(xiàn)出較為明顯的多重耐藥性[8-9]。在國(guó)內(nèi)一些較早的藥敏試驗(yàn)文獻(xiàn)中指出，肺炎克雷伯菌不但對(duì)所有頭孢菌素和氨曲南耐藥，對(duì)喹諾酮類、氨基糖苷類也可耐藥，但同時(shí)也可被克拉維酸、舒巴坦及三唑巴坦抑制，但其對(duì)β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺類酶抑制劑類和碳青酶烯類敏感[10-11]；因此臨床上對(duì)于因肺炎克雷伯菌感染引起的HAP多采用碳青霉烯類抗生素進(jìn)行治療，同時(shí)出于治療效率和安全性的考慮，碳青霉烯類抗生素也常常被應(yīng)用到新生兒HAP感染的治療當(dāng)中[12-13]。

但隨著目前臨床上抗生素濫用的情況愈發(fā)嚴(yán)重，許多原本對(duì)碳青霉烯類抗生素敏感的細(xì)菌種類開(kāi)始演變出明顯的耐藥性。在國(guó)外一些關(guān)于CRKP的研究中發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對(duì)于CRKP均無(wú)明顯效果，在碳青霉烯類抗生素廣泛應(yīng)用的地區(qū)，CRKP的感染率和耐藥率甚至呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，感染形勢(shì)嚴(yán)峻且傳染率高[14-16]。

目前CRKP對(duì)于阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星和四環(huán)素等藥物仍然具有較強(qiáng)的敏感性，因此在臨床治療中配合及時(shí)的病原體檢測(cè)即可針對(duì)病原菌進(jìn)行有效的治療[17]。新生兒相較于成人缺乏完善的免疫系統(tǒng)和身體機(jī)能，其對(duì)于很多細(xì)菌的抵抗力較弱，所以也往往是HAP的主要感染群體，且同時(shí)許多CRKP敏感的抗生素藥物均較少用于新生兒的治療當(dāng)中，因此在臨床實(shí)踐中應(yīng)加大對(duì)新生兒CRKP感染的預(yù)防和控制，這對(duì)于減少新生兒因HAP感染及CRKP導(dǎo)致身體損傷的概率具有重要意義[18-20]。

從本研究的單因素分析結(jié)果來(lái)看，患兒感染前入住NICU、患兒感染前應(yīng)用碳青霉烯類抗生素、患兒母親產(chǎn)前存在PIH、產(chǎn)前應(yīng)用碳青霉烯類抗生素、早產(chǎn)、胎盤早剝等因素為新生兒感染CRKP的危險(xiǎn)因素。由結(jié)果分析機(jī)制來(lái)看，入住NICU的患兒往往身體指標(biāo)較差、癥狀表現(xiàn)和感染情況更嚴(yán)重，病房?jī)?nèi)交叉感染的可能較未入住NICU的患兒更高；同時(shí)NICU較普通病房更多使用廣譜類抗生素，更有可能直接導(dǎo)致患兒體內(nèi)的病原菌產(chǎn)生耐藥性，從而引發(fā)患兒感染CRKP。而早產(chǎn)、胎盤早剝、產(chǎn)前存在PIH、產(chǎn)前應(yīng)用碳青霉烯類抗生素等因素都與患兒感染CRKP具有一定關(guān)系；從病理機(jī)制上來(lái)看，早產(chǎn)、胎盤早剝等會(huì)顯著增加胎兒在出生后出現(xiàn)抵抗力弱、呼吸暫停、生理性黃疸等不良反應(yīng)的可能，較弱的抵抗力往往會(huì)使患兒感染更多種類的病原菌；而產(chǎn)婦產(chǎn)前PIH和應(yīng)用碳青霉烯類抗生素則使得產(chǎn)婦在分娩前后出現(xiàn)免疫適應(yīng)不良和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而使得胎兒在出生后抵抗力較其他新生兒更低，同時(shí)也誘發(fā)了體內(nèi)病原菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的可能。從多因素分析的結(jié)果來(lái)看，入住NICU、碳青霉烯類抗生素應(yīng)用史、產(chǎn)前存在PIH是新生兒感染CRKP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些因素都會(huì)對(duì)胎兒免疫力帶來(lái)不良影響，促使病原菌產(chǎn)生耐藥性，從而直接增大患兒感染CRKP的可能。

綜上所述，產(chǎn)婦產(chǎn)前疾病、碳青霉烯類抗生素濫用及患兒入住NICU為新生兒產(chǎn)生CRKP感染的主要風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源，因此在分娩前應(yīng)當(dāng)對(duì)PIH產(chǎn)婦及時(shí)采取治療措施，合理應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)NICU的細(xì)菌檢測(cè)和消毒檢查，以有效減少新生兒CRKP感染和HAP的發(fā)生。