王宇，田梅

遵義醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，貴州 遵義 563000

硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine sulfate，HCQ)作為一種抗瘧藥，具有抗炎、免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)等功效，同時(shí)作為一種經(jīng)濟(jì)、安全、有效且耐受性極好的藥物，其已成為治療自身免疫性疾病的一線藥物。雖然視網(wǎng)膜毒性已被認(rèn)識(shí)多年，但真實(shí)發(fā)生率如何尚缺乏臨床共識(shí)。本文通過(guò)對(duì)收治的1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴視網(wǎng)膜脊髓譜系疾病發(fā)生羥氯喹黃斑病變的案例進(jìn)行報(bào)道，旨在加深臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，并提高診斷和治療能力。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，40歲，1個(gè)月前無(wú)明顯原因出現(xiàn)左眼進(jìn)行性視物模糊伴雙下肢乏力不適，隨后又出現(xiàn)右眼視力顯著下降，伴雙眼眼痛及部分視野缺損。半個(gè)月前就診于當(dāng)?shù)卦\所，行輸液治療后(具體用藥不詳)雙下肢乏力稍好轉(zhuǎn)，但眼痛、視物模糊及視野缺損癥狀逐漸加重，因有系統(tǒng)性紅斑狼瘡基礎(chǔ)病史，于2018年11月5日就診我院腎病風(fēng)濕科門(mén)診，又因長(zhǎng)期服用羥氯喹，在風(fēng)濕科醫(yī)生建議下眼科就診，眼科眼底檢查示：雙眼中央峰反應(yīng)密度減低，光學(xué)相干斷層掃描(OCT)示“雙眼藥物性視網(wǎng)膜病變、雙眼藥物性黃斑病變”，詳細(xì)眼部病變見(jiàn)圖1～圖3。

圖1 正常人眼底熒光血管造影(FFA)下的眼底視圖

圖2 患者雙眼FFA下的眼底視圖，雙眼黃斑區(qū)自發(fā)熒光減弱，其邊緣可見(jiàn)點(diǎn)狀高熒光

圖3 患者雙眼應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查所發(fā)現(xiàn)的視網(wǎng)膜黃斑病變，雙眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)層完整，外界膜及感光細(xì)胞層斷裂，光感受器層消失，視網(wǎng)膜色素細(xì)胞層有破壞病灶，脈絡(luò)膜反射增強(qiáng)

患者5年前于本院明確診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎，長(zhǎng)期服用“潑尼松、羥氯喹、維D鈣片”等藥物治療，并規(guī)律復(fù)診。羥氯喹初始口服劑量為200 mg bid，半年后減量為100 mg bid，否認(rèn)近期服用其他視力損害藥物史，否認(rèn)高血壓、糖尿病等疾病。查體：生命體征平穩(wěn)，發(fā)育正常，頭發(fā)稀疏，營(yíng)養(yǎng)中等，神志清楚，顏面部蝶形紅斑，顱神經(jīng)：右眼裸眼視力-4.0(無(wú)光感)，左眼裸眼視力-1.0(數(shù)值)，右眼眼壓11.9 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)(非接觸)，左眼眼壓12.6 mmHg雙眼角膜透明，右眼瞳孔直徑5 mm，直接對(duì)光反射消失，左眼瞳孔4 mm，直接對(duì)光反射存在，心肺腹查體無(wú)特殊，全身多關(guān)節(jié)疼痛，雙下肢乏力，雙下肢對(duì)稱(chēng)性輕度水腫。輔查，血常規(guī)：白細(xì)胞3.36×109/L、血紅蛋白92×109/L、血小板總數(shù)159×109/L；抗核抗體1：1 000，強(qiáng)陽(yáng)性；抗核抗體譜，抗SM(+)、抗SSA(++)、RO-52(++)；免疫球蛋白定量：IgG 20.10 g/L；補(bǔ)體C3 0.49 g/L；補(bǔ)體C4 0.10 g/L；甲功五項(xiàng)：血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)3.05 pmol/L、血清游離甲狀腺素(FT4)11.58 pmol/L、腦脊液常規(guī)、生化未見(jiàn)明顯異常；尿常規(guī)：尿蛋白陰性，尿膽原(+)；肝功能、腎功能、血脂、乙肝五項(xiàng)、HIV+丙肝+梅毒正常；胸部CT：雙肺少量間質(zhì)性改變伴感染，右肺上葉前段及后段結(jié)節(jié)影，右肺下葉含氣囊腔；MRI：C2～4椎體水平脊髓內(nèi)小片狀異常信號(hào)影，考慮脫髓鞘改變；顱腦核磁：雙側(cè)腦室后腳旁及左側(cè)半卵圓中心白質(zhì)高信號(hào)。診斷(1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)性；(2)藥物性黃斑病變；(3)視網(wǎng)膜脊髓譜系疾病。

治療上予以停用羥氯喹、甲潑尼松龍1 g靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3 d；上述500 mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3 d；240 mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3 d；120 mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3 d。潑尼松60 mg口服，1次/d，共7 d；50 mg口服，1次/d，共7 d，及其他對(duì)癥支持治療(暫不詳述)，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間治療，患者訴雙眼視力稍好轉(zhuǎn)，眼科視力復(fù)查：右眼裸眼視力-1.0，左眼裸眼視力0.02。

2 討論

硫酸羥氯喹作為一種抗瘧藥，具有較好的抗炎、免疫抑制及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)作用，它被證實(shí)具有抗血栓形成、抗增生(纖維化)、抗高脂血癥和抗高血糖等特性[1]，已被廣泛用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)和其他自身免疫性疾病，尤其對(duì)SLE患者有極大的保護(hù)作用，可以改善預(yù)后、提高生存率[2]。但HCQ也有其毒副作用，視網(wǎng)膜毒性雖被認(rèn)識(shí)多年，黃斑病變更是不可逆，但真實(shí)發(fā)生率報(bào)告不足，發(fā)病率往往被低估[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道：視網(wǎng)膜受損最先表現(xiàn)為黃斑前病變，繼而視野改變或視野缺失，持續(xù)用藥出現(xiàn)色素脫失區(qū)，形成特征性的公牛眼損害[4]。本案例對(duì)羥氯喹導(dǎo)致黃斑病變的確定是基于美國(guó)眼科學(xué)會(huì)2016最新發(fā)表的指南[3]，結(jié)合HCQ視網(wǎng)膜病變的定義[5]：包括旁中心凹或中央凹的環(huán)感光體缺陷和或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(retinal pigment epithelial cells，RPE)脫色素。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)黃斑或黃斑外特征性光感受器缺陷，在周?chē)蚺灾行陌紖^(qū)域有或沒(méi)有RPE缺陷；(2)OCT或雙眼FFA區(qū)域(高熒光或低熒光處)相應(yīng)的視野缺損。案例中OCT(一種廣泛使用的眼部客觀測(cè)試，可提供黃斑的橫截面圖像，并能夠及早發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)異常相關(guān)的HCQ毒性[6])顯示的眼部病變?yōu)橥饨缒ぜ案泄饧?xì)胞層斷裂，視網(wǎng)膜色素細(xì)胞層有破壞病灶，脈絡(luò)膜反射增強(qiáng)，雙眼黃斑區(qū)自發(fā)熒光減弱，符合HCQ視網(wǎng)膜黃斑病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

在一項(xiàng)羥氯喹連續(xù)使用至少5年并通過(guò)視野測(cè)試或光譜域評(píng)估的2 361例患者的回顧性研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)羥氯喹的毒性風(fēng)險(xiǎn)取決于每日劑量和使用持續(xù)時(shí)間：每日消耗劑量在4.0～5.0 mg/kg的，5年的毒性風(fēng)險(xiǎn)低于1%，10年的風(fēng)險(xiǎn)低于2%，但20年后增加到近20%[7]。通過(guò)詢(xún)問(wèn)病史，患者服用羥氯喹僅5年，第一次服用羥氯喹前曾于眼科進(jìn)行基線眼底檢查，事先排除存在眼科疾病后，才加用該藥。然而羥氯喹用藥史僅5年且用藥劑量在安全范圍內(nèi)即出現(xiàn)相關(guān)毒副作用，確屬少見(jiàn)病例。羥氯喹導(dǎo)致黃斑病變的毒性效應(yīng)被認(rèn)為是不可逆的，但如果在RPE發(fā)生變化之前識(shí)別出損傷，卻可以保留視覺(jué)功能。本案例的獨(dú)特之處也在于停止服用羥氯喹并使用激素沖擊治療后表現(xiàn)出視功能的改善，結(jié)合影像學(xué)檢查(MRI)提示C2～4椎體水平脊髓內(nèi)小片狀異常信號(hào)影，顱腦核磁提示雙側(cè)腦室后腳旁及左側(cè)半卵圓中心白質(zhì)高信號(hào)，考慮患者在出現(xiàn)藥物性黃斑病變同時(shí)合并視網(wǎng)膜脊髓譜系疾病[8]，經(jīng)過(guò)大劑量激素沖擊治療后，視網(wǎng)膜脊髓譜系疾病得以及時(shí)治療，患者的視力得到一定的改善，但仍然較差(后期視力問(wèn)題仍需繼續(xù)追蹤)?；颊呷绻皇呛喜⒁暽窠?jīng)脊髓系譜疾病，導(dǎo)致視力的急劇下降，及時(shí)通過(guò)OCT檢查發(fā)現(xiàn)病變，也許HCQ引起的黃斑病變?nèi)匀粵](méi)有被發(fā)現(xiàn)。

CONIGLIARO等[9]調(diào)查證實(shí)大多數(shù)患者發(fā)生HCQ毒性根本沒(méi)有視覺(jué)癥狀，但如果持續(xù)藥物暴露，功能性紊亂區(qū)域擴(kuò)大，RPE就會(huì)受累，黃斑病變侵犯中心凹，最終會(huì)導(dǎo)致視力喪失。NIKA等[10]發(fā)現(xiàn)服用羥氯喹者在用藥一年內(nèi)進(jìn)行眼部病變初篩的概率低于50%，33%的高?；颊咴谡麄€(gè)5年的研究中沒(méi)有進(jìn)行過(guò)任何檢測(cè)。YAM等[11]和OZAWA等[12]發(fā)現(xiàn)過(guò)度的光吸收會(huì)損害視網(wǎng)膜，而葉黃素和玉米黃質(zhì)兩個(gè)營(yíng)養(yǎng)素在黃斑病變中具有管理價(jià)值，這些東西沉積在中央視網(wǎng)膜內(nèi)以吸收短波長(zhǎng)光并減少氧化損傷，因此對(duì)服用HCQ患者可以提出這樣的建議：在陽(yáng)光下度過(guò)時(shí)戴帽子，多食富含葉黃素和玉米黃質(zhì)的蔬菜(葉黃素和玉米黃質(zhì)在菠菜，羽衣甘藍(lán)和其他綠葉蔬菜中濃度很高)。

通過(guò)對(duì)本案例的報(bào)道及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，個(gè)體差異不同，不論基礎(chǔ)疾病如何，只要開(kāi)始服用HCQ，就應(yīng)進(jìn)行基線眼底檢查，以排除先前存在的黃斑病變，對(duì)接受適宜劑量且無(wú)主要危險(xiǎn)因素的患者，在HCQ治療五年后應(yīng)開(kāi)始進(jìn)行一年一次的篩查；對(duì)具有主要危險(xiǎn)因素[13](伴有腎病，肝臟疾病或體重低，原有視網(wǎng)膜疾病、黃斑病變和同時(shí)服用他莫西芬)的患者，可以考慮更頻繁的篩查，以便在RPE損傷之前早期識(shí)別出視網(wǎng)膜病變，停止HCQ的使用。OCT作為一種非接觸性、非侵入性、可重復(fù)性好的診斷技術(shù)，可以提供對(duì)視網(wǎng)膜變化的敏感檢測(cè)，記錄光感受器損失和RPE受累，當(dāng)服用羥氯喹的患者在OCT圖像上發(fā)生視網(wǎng)膜色素改變或甚至外部視網(wǎng)膜改變時(shí)，表明視網(wǎng)膜外層已經(jīng)嚴(yán)重受損[6,14-16]，因此該項(xiàng)檢查對(duì)黃斑部疾病的診斷具有重要意義。

綜上所述，HCQ視網(wǎng)膜病變不可逆，目前沒(méi)有特效治療方案，日常防護(hù)、定期篩查、早期發(fā)現(xiàn)是防止病情進(jìn)展的關(guān)鍵。希望通過(guò)本案例能加深臨床醫(yī)生對(duì)HCQ毒性的認(rèn)識(shí)，并提高對(duì)疾病的診斷和治療能力。