吳麗明，金鹿，馬繼明，宋成福

上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院安圖分部老年醫(yī)學(xué)科，上海 200090

非小細(xì)胞肺癌是肺癌常見(jiàn)的類型(占80.0%以上)，包括鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、腺癌等，且與小細(xì)胞肺癌相比，具有生長(zhǎng)、分裂相對(duì)緩慢、擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移較晚等特點(diǎn)[1]。非小細(xì)胞肺癌病因復(fù)雜，普遍認(rèn)為與吸煙、電離輻射、職業(yè)等因素有關(guān)，多數(shù)患者確診后已經(jīng)錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)[2]。目前非小細(xì)胞肺癌以化療為主，依托泊苷屬于細(xì)胞周期性特異性抗腫瘤藥物，能作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，亦可能阻礙DNA的修復(fù)[3]。同時(shí)，藥物能修復(fù)損傷的DNA，能降低細(xì)胞毒性，發(fā)揮良好的抗腫瘤活性[4]。但是，依托泊苷長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用容易產(chǎn)生較高的耐藥性，導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差[5]。華蟾素膠囊屬于臨床上常用的中成藥，具有止痛、解毒、消腫功效，目前其與依托泊苷聯(lián)合對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌患者炎癥因子、血清腫瘤標(biāo)志物影響的研究較少。本文選擇老年非小細(xì)胞肺癌患者展開(kāi)研究，探討華蟾素膠囊、依托泊苷聯(lián)合順鉑治療老年非小細(xì)胞肺癌的療效及其對(duì)患者炎癥因子、血清腫瘤標(biāo)志物的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2018年12月上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院收治的老年非小細(xì)胞肺癌患者74例，按隨機(jī)數(shù)表法分為依托泊苷組和聯(lián)合組，每組37例。依托泊苷組中男性21例，女性16例；年齡60～89歲，平均(73.57±7.92)歲；KPS評(píng)分60～80分，平均(71.24±8.46)分；腫瘤分期：Ⅲa期20例，Ⅲb 17例；病理類型：腺癌10例，鱗癌24例，大細(xì)胞癌3例。聯(lián)合組中男性20例，女性17例；年齡61～90歲，平均(74.29±7.97)歲；KPS評(píng)分61～78分，平均(72.09±8.51)分；腫瘤分期：Ⅲa期22例，Ⅲb期15例；病理類型：腺癌8例，鱗癌25例，大細(xì)胞癌4例。兩組患者的臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署同意書(shū)。

1.2 病例選擇 (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)影像、生化指標(biāo)確診；②入組患者均為老年患者，意識(shí)清楚、能與醫(yī)生進(jìn)行溝通、交流；③符合華蟾素膠囊聯(lián)合依托泊苷治療適應(yīng)證，均無(wú)藥物過(guò)敏史。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并水電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡紊亂者；②合并全身性疾病、重要臟器衰竭或伴有嚴(yán)重骨髓抑制者；③近1個(gè)月使用其他方法治療或?qū)Ρ狙芯拷Y(jié)果產(chǎn)生影響者。

1.3 治療方法 所有患者化療前均給予止吐藥物，口服地塞米松、苯海拉明等藥物治療；給予氨磷定解毒，叮囑患者大量飲水，促進(jìn)有毒物排出體外。依托泊苷組患者采用依托泊苷聯(lián)合順鉑治療。第1～5天每次取依托泊苷(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021801)80 mg/m2，靜滴；第1天取順鉑(錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21020213)80 mg/m2，21 d為1個(gè)周期。聯(lián)合組患者在依托泊苷組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合華蟾素膠囊治療。每次取華蟾素膠囊(陜西東泰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050846)2粒，口服，每天3次，21 d為一個(gè)周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)臨床效果：參考實(shí)體瘤療效表(RECIST)[7]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)及病情惡化(PD)對(duì)患者的治療效果進(jìn)行評(píng)估[7]；(2)炎癥因子：兩組患者均于治療前、治療后4個(gè)周期次日取空腹靜脈血5 mL，完成標(biāo)本離心后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定白細(xì)胞介素-2、12(IL-2、IL-12)及干擾素-γ(IFN-γ)水平測(cè)定[8]；(3)血清腫瘤標(biāo)志物：取上述分離的血清標(biāo)本，采用電化學(xué)發(fā)光法完成患者癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段21-1(CYFRA21-1)水平及腫瘤抗原125(CA125)水平測(cè)定；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)完成患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平測(cè)定[9-10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，所有計(jì)量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 聯(lián)合組患者的近期治療總有效率為59.46%，高于依托泊苷組的37.84%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.989，P=0.041＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較 兩組患者治療前的炎癥因子水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者治療4周期后的炎癥因子水平均低于治療前，且聯(lián)合組治療后的各項(xiàng)炎癥因子水平明顯低于依托泊苷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較 兩組患者治療前的腫瘤標(biāo)志物水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者治療4周期后的各腫瘤標(biāo)志物水平明顯低于治療前，且聯(lián)合組治療后的各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平明顯低于依托泊苷組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(ng/L ±s)

表2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(ng/L ±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)IL-2 IL-12 IFN-γ聯(lián)合組依托泊苷組t值P值37 37治療前61.23±4.69 61.24±4.70 1.296 0.124治療后34.09±2.49a 53.55±3.61a 8.435＜0.05治療前50.39±7.32 50.40±7.33 0.932 0.295治療后26.39±4.69a 35.73±5.71a 6.538＜0.05治療前58.31±5.78 58.30±5.76 2.115 0.612治療后38.91±4.52a 46.34±5.81a 8.316＜0.05

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較±s)

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較±s)

注：與依托泊苷組治療后比較，aP＜0.05。

組別聯(lián)合組VEGF(ng/L)141.29±12.51 101.21±7.46a 5.382＜0.05 140.11±11.98 132.39±10.46 4.396＜0.05例數(shù)37依托泊苷組37時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值CEA(μg/L)23.25±2.16 12.10±1.09a 4.415＜0.05 23.27±2.19 18.48±1.53 4.326＜0.05 CYFRA21-1(μg/L)5.32±0.61 2.15±0.39a 3.498＜0.05 5.33±0.64 4.12±0.41 9.381＜0.05 CA125(U/mL)34.56±3.51 21.49±2.39a 6.312＜0.05 34.53±3.53 27.81±2.86 5.112＜0.05

3 討論

依托泊苷是一種細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，能作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的、可逆性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)[11]。現(xiàn)代藥理結(jié)果表明：依托泊苷能干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，影響受損DNA修復(fù)，而在拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ插入DNA中能發(fā)揮細(xì)胞斷裂反應(yīng)而能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)[12]。臨床研究表明：依托泊苷用于非小細(xì)胞肺癌患者中有效率為40.0%～85.0%，患者口服療效較靜脈注射好。華蟾素膠囊屬于老年非小細(xì)胞肺癌患者中常用的中成藥物，藥物主要成分為華蟾素，廣泛用于各種晚期惡性腫瘤中。現(xiàn)代藥理結(jié)果表明，華蟾素具有以下藥理作用：(1)中樞系統(tǒng)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[13]：華蟾素對(duì)小鼠具有持續(xù)的刺激作用，能發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛作用。但是，3 h內(nèi)鎮(zhèn)痛效果差于嗎啡；(2)抗腫瘤作用。能抑制癌細(xì)胞DNA與RNA的合成，抑制腫瘤新生血管的生成，發(fā)揮抗腫瘤作用；(3)免疫系統(tǒng)作用。能促進(jìn)骨髓紅細(xì)胞聚落，減輕骨髓抑制，有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫水平。本研究中，聯(lián)合組近期療效率為59.46%，高于依托泊苷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明華蟾素膠囊聯(lián)合依托泊苷治療老年非小細(xì)胞肺癌能獲得良好的近期療效，利于患者恢復(fù)。

IL-2是免疫系統(tǒng)中重要的細(xì)胞因子，能直接參與機(jī)體免疫調(diào)整，能促進(jìn)Th0、CTL細(xì)胞增殖；而IL-12則具有廣泛的生物學(xué)活性，主要由激活的炎性細(xì)胞產(chǎn)生，由活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞表達(dá)，能激活炎性細(xì)胞的產(chǎn)生，發(fā)揮良好的機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用[14]；IFN-γ屬于IFN的一種，能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生，促進(jìn)NO的合成，且與中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些疾病的發(fā)生、保護(hù)有關(guān)；同時(shí)，IFN-γ能發(fā)揮良好的抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)控作用，能促進(jìn)NK細(xì)胞活性。IL-2、IL-12、IFN-γ炎癥因子在正常人體中表達(dá)水平較低，但是在老年非小細(xì)胞肺癌患者中持續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)將會(huì)引起機(jī)體炎癥因子水平的持續(xù)升高，直接參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。臨床上，將華蟾素膠囊聯(lián)合依托泊苷用于老年非小細(xì)胞肺癌患者中能發(fā)揮兩組藥物優(yōu)勢(shì)，且加強(qiáng)患者標(biāo)志物水平能評(píng)估患者預(yù)后，善于根據(jù)測(cè)定結(jié)果調(diào)整治療方案，使得患者的治療更具科學(xué)性[15]。本研究中，聯(lián)合組治療后炎癥因子IL-2、IL-12、IFN-γ水平低于依托泊苷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；聯(lián)合組治療后4周期腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFRA21-1、CA125、VEGF水平，均低于依托泊苷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明華蟾素膠囊聯(lián)合依托泊苷治療老年非小細(xì)胞肺癌能降低炎癥因子，改善腫瘤標(biāo)志物水平。

綜上所述，華蟾素膠囊、依托泊苷聯(lián)合順鉑應(yīng)用于老年非小細(xì)胞肺癌中能降低患者的炎癥因子水平，改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，且近期療效較好。