黃鑫 趙佳佳 樊俊雅 劉貞 張照 劉苗苗 張輝

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院（鄭州450002）

隨著我國人口老齡化的不斷加快，近年來老年人心力衰竭（heart failure，HF）的發(fā)病率也日益上升。大量流行病學(xué)資料顯示［1］，年齡＞65 歲的慢性心力衰竭患者，約超過一半的患者為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），且新發(fā)老年女性心衰患者，約80%為HFpEF。隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的生存率有所提高，但HFpEF患者的生存率無明顯改善［2］。目前針對HFpEF 患者的治療普遍采用綜合性治療方式，主要針對心血管危險因素、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥等治療，但是目前尚無臨床試驗?zāi)軌蛎鞔_證明可以改善HFpEF患者的預(yù)后及降低病死率。增強(qiáng)型體外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）是一項無創(chuàng)型治療方式，能夠改善心力衰竭患者血液循環(huán)及血管內(nèi)皮功能，通過其特殊的即時血流動力學(xué)效應(yīng)和血管生物學(xué)效應(yīng)，改善心力衰竭患者各項臨床癥狀、體征及相關(guān)客觀指標(biāo)，從而降低患者再住院率、提高生存質(zhì)量、并起到改善預(yù)后的作用，但目前關(guān)于EECP 治療老年HFpEF 的臨床研究相對少見，本文旨在通過觀察EECP 對老年HFpEF 患者各項指標(biāo)的影響，探究其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集并篩選我院2018年10月至2019年4月住院治療老年患者，符合HFpEF 診斷標(biāo)準(zhǔn)與入組條件共80 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：有心衰癥狀和體征；LVEF ≥50%，且左心室大小正常；存在結(jié)構(gòu)性心臟?。ㄗ笮氖曳屎瘛⒆笮姆繑U(kuò)大）和（或）舒張功能障礙；血漿心室利鈉肽（BNP）或NT-proBNP水平升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病患者；急性心肌梗死患者；嚴(yán)重心律失常患者；主動脈夾層、主動脈瘤患者；惡性腫瘤患者；嚴(yán)重肝腎功能障礙；嚴(yán)重肺部疾??；嚴(yán)重貧血；嚴(yán)重甲狀腺功能異常；用藥不規(guī)律及依從性差的患者；將按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出來的患者，以病例尾號為參照，按照分層隨機(jī)抽樣方法分為常規(guī)治療組和體外反搏治療組，兩組均應(yīng)用心力衰竭常規(guī)藥物治療，以心衰常規(guī)藥物治療作為常規(guī)治療組，以常規(guī)藥物基礎(chǔ)上加用體外反搏治療（30 min/次，2 次/d，共30 d，總計60 次）作為體外反搏治療組。體外反搏治療組共41 例，男17 例，女24 例，平均（78.26 ±6.42）歲；常規(guī)治療組共39 例，男16 例，女23 例，平均（77.81±5.72）歲。本試驗經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，告知患者及家屬并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 體外反搏治療組與常規(guī)治療組患者每日均接受慢性心力衰竭常規(guī)治療：利尿劑、ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑。根據(jù)患者情況，應(yīng)用降壓、降脂、降糖、抗血小板聚集、擴(kuò)血管、調(diào)節(jié)電解質(zhì)水平、吸氧等治療。體外反搏治療組在上述治療的基礎(chǔ)上加用EECP 治療：采用PSK-Health 公司生產(chǎn)的增強(qiáng)型體外反搏裝置，氣囊壓力0.025 ～0.035 MPa，2 次/d，30 min/次，共計30 d，60 次1 個療程。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在治療前和療程后測量兩組患者相關(guān)指標(biāo)：（1）血漿N 末端腦鈉肽前體（NTproBNP）濃度；（2）行彩色多普勒超聲心動圖檢測左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；（3）6 分鐘步行試驗（6 minutes walk test，6MWT）；（4）NYHA 心功能分級療效判斷。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)為，顯效：NYHA 心功能分級改善Ⅱ級及以上，心力衰竭患者癥狀及體征發(fā)生顯著改善；有效：NYHA 心功能分級改善I 級，心力衰竭癥狀及體征改善；無效：NYHA 心功能分級、心力衰竭患者癥狀及體征無改善或者惡化?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以（）表示，治療前后指標(biāo)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 體外反搏治療組和常規(guī)治療組患者年齡、性別、BMI、NYHA 心功能分級、腎功能等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組之間有可比性，見表1。兩組心力衰竭藥物如下：利尿劑、ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等，具體劑量及用藥人數(shù)見表2，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組資料具有可比性。其中體外反搏治療組合并高血壓、冠心病、房顫、糖尿病分別為25、20、15、16 例；常規(guī)治療組合并高血壓、冠心病、房顫、糖尿病分別為22、21、10、15 例，兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者的一般資料Tab.1 General information of the two groups of patients ±s

表1 兩組患者的一般資料Tab.1 General information of the two groups of patients ±s

組別體外反搏治療組常規(guī)治療組t/χ2值P 值例數(shù)41 39年齡（歲）78.41±2.88 78.41±4.95 0.005 0.996性別（男/女）17/24 16/23 0.002 0.968 BMI（kg/m2）28.12±1.58 27.51±1.77 1.62 0.109 NYHA 心功能分級［例（%）］Ⅱ8（19.51）9（23.08）0.177 0.915ⅢⅣ27（65.85）25（64.10）6（14.63）5（12.82）腎功能血肌酐（mmol/L）6.69±2.00 6.41±2.38 0.568 0.572血尿素氮（μmol/L）84.86±25.25 81.09±24.39 0.679 0.499

表2 兩組患者的用藥情況Tab.2 Drug use in two groups of patients 例

2.2 體外反搏治療組和常規(guī)治療組NYHA 心功能臨床療效比較 體外反搏治療組治療HFpEF 總有效率為82.93%，常規(guī)治療組的總效率為69.23%，體外反搏治療組總有效率高于常規(guī)治療組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 體外反搏治療組和常規(guī)治療組患者治療前后NT-proBNP、6MWT、LVEF 比較 治療后體外反搏治療組NT-proBNP 降低水平、6MWT、LVEF 升高水平明顯高于常規(guī)治療組，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 不良反應(yīng)事件 體外反搏治療組中有2 例患者在行EECP 治療1 周后，出現(xiàn)腿部不適、心慌癥狀，安撫病人并減小氣囊壓力后，分別于2、3 d 后癥狀消失，余患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。體外反搏治療組在治療結(jié)束1 個月后隨訪，均未訴心血管系統(tǒng)不良事件發(fā)生。

表3 兩組患者NYHA 心功能臨床療效比較Tab.3 Comparison of clinical effects of NYHA cardiac function between the two groups 例（%）

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、6MWT、LVEF 比較Tab.4 Comparison of NT-proBNP，6MWT and LVEF before and after treatment in the two groups ±s

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、6MWT、LVEF 比較Tab.4 Comparison of NT-proBNP，6MWT and LVEF before and after treatment in the two groups ±s

注：與體外反搏治療組治療前相比，aP＞0.05；與本組治療前相比bP＜0.05；與本組治療前相比cP＜0.05；治療后常規(guī)治療組與體外反搏治療組相比，dP＜0.05

組別體外反搏治療組常規(guī)治療組例數(shù)41 39 NT-proBNP（pg/mL）治療前375.18±206.66 360.58±208.75a治療后160.27±32.17b 186.83±33.75c/d 6MWT（m）治療前351.87±27.80 350.08±26.91a治療后484.31±33.56b 413.92±21.80c/d LVEF（%）治療前58.10±4.65 58.74±3.65a治療后64.27±3.15b 61.97±2.47c/d

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示HFpEF 患者以老年人為主，故目前普遍將HFpEF 歸為“老年綜合征”［3］，且HFpEF 的病理生理機(jī)制相對復(fù)雜，包括（1）血流動力學(xué)機(jī)制：左心房持續(xù)充血導(dǎo)致左心房高壓進(jìn)而導(dǎo)致舒張功能受損；部分肺血管疾病及其他原因致使肺動脈高壓從而導(dǎo)致右心室功能障礙；血漿容量擴(kuò)張與右心擴(kuò)大及心臟總體積增大均存在相關(guān)性。（2）分子機(jī)制：多種細(xì)胞生物因子導(dǎo)致的全身微血管炎癥；因心肌能量受損（線粒體結(jié)構(gòu)及功能異常、第五利用率變化和細(xì)胞內(nèi)鈣超載）導(dǎo)致心臟代謝功能異常；細(xì)胞肌聯(lián)蛋白與細(xì)胞外心肌纖維化結(jié)構(gòu)異常［4］。HFpEF 患者常存在非特異性的臨床癥狀和體征，可表現(xiàn)為：乏力、體重增加、呼吸困難、運(yùn)動耐量降低、下肢及面部水腫、異常充血、腎功能不全、腹水等，也會發(fā)生抑郁、焦慮等特殊癥狀。目前關(guān)于老年HFpEF 的治療方式分為藥物治療和非藥物治療：藥物治療是心力衰竭研究的熱點(diǎn)，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物，但目前關(guān)于治療老年HFpEF 的藥物研究陽性結(jié)果不多；非藥物治療包括疾病管理、運(yùn)動與鍛煉、控制體重以及EECP、植入埋藏式的肺動脈壓監(jiān)測裝置等；HFpEF 常伴有衰老、多種慢性合并癥和多器官的共同參與，易合并高血壓、冠心病、房顫、糖尿病、腎功能不全等疾病，其中高血壓是最常見的合并癥［5］。因此HFpEF 的合并癥治療也必不可少，合并癥的緩解有利于老年HFpEF 的治療［6］。針對HFpEF 的藥物治療研究較多，但效果不佳，本文主要針對HFpEF 的非藥物治療：EECP進(jìn)行相關(guān)討論分析。

EECP 是一種無創(chuàng)、有效、綠色、安全的非侵入性物理治療方式，通過包裹于小腿、大腿下部和大腿上部/臀部的三個氣囊，在心電門控下自小腿向近端于心臟舒張期依次充氣，產(chǎn)生逆行動脈逆流、增加冠狀動脈灌注壓從而改善心肌缺血狀況［7］。早在2002年，EECP 就被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于慢性心力衰竭的治療，特別是NYHA 心功能分級在Ⅱ～Ⅲ級的患者，在生存質(zhì)量方面得到了大幅度改善，并且在治療后接下來的兩年中，大部分心衰患者在無不良事件情況發(fā)生的情況下得到了持續(xù)的益處［8-9］。MICHAELS 等［10］的研究表明：EECP 與主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon counter-pulsation，IABP）具有相同的效果，且在不增加心率的情況下增加心輸出量，EECP 治療期間對心臟前后負(fù)荷的影響也處于平衡狀態(tài)，不影響心臟功能。MASUDA 等［11］則證實EECP 治療可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮因子NO 的釋放，并可降低血漿心房利鈉肽（ANP）和BNP 水平，從而改善心肌灌注以及擴(kuò)張冠狀動脈血管。FELDMAN等［12］關(guān)于心力衰竭的一項多中心隨機(jī)對照單盲臨床研究，即PEECH 研究（prospective evaluation of eecp in congestive heart failure，PEECH）表明：EECP治療延長心衰患者持續(xù)時間，改善NYHA 心功能狀態(tài)及生存質(zhì)量，并且是安全有效的。

HFpEF 的病理生理機(jī)制表明：HFpEF 常出現(xiàn)左心室主動松弛及被動僵硬方面顯著異常，故老年HFpEF 患者常合并左室舒張期功能障礙［13］，而左室舒張功能受損通常為缺血的一種表現(xiàn)，EECP一方面在心臟的收縮期能夠通過氣囊放氣使外周血管充分?jǐn)U張，從而降低外周阻力、增加心臟輸出量、增強(qiáng)心臟收縮性能；另一方面在心臟舒張期通過氣囊依次充氣增加心臟回心血量，增加心肌血氧供給，從而達(dá)到改善心肌缺血狀態(tài)的目的；其次通過增強(qiáng)冠狀動脈血流及增加冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的建立和開放，從而減少心肌缺血的發(fā)生及進(jìn)展。EECP 通過以上作用機(jī)制可改善老年HFpEF左室舒張功能障礙。在一項臨床隨機(jī)對照試驗中，GLOEKLER 等［14］發(fā)現(xiàn)：EECP 在治療心力衰竭患者時，其癥狀的緩解程度與左心室收縮和舒張功能改善、心肌需氧量指數(shù)下降存在相關(guān)性。老年HFpEF 患者常表現(xiàn)為一種運(yùn)動不耐受的慢性癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。有研究表明［15］，運(yùn)動能夠改善HFpEF 患者心室舒張功能，降低病死率和再住院率，并改善患者運(yùn)動耐量及生存質(zhì)量。關(guān)于EECP 與運(yùn)動關(guān)系的研究已被證實［16］，EECP 治療類似于體育鍛煉，效果如同跑步一樣，可增加下肢動脈血流的速度及血管切應(yīng)力，改善血管內(nèi)皮功能，從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞因子：增加舒張血管因子一氧化氮（NO）等的釋放及減少縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素-1（ET-1）等的表達(dá)從而擴(kuò)張血管，NO 的釋放和ET-1 的減少與冠脈血流儲備以及內(nèi)皮功能的改善也密切相關(guān)。并且EECP 可以在不損傷肌肉和關(guān)節(jié)的前提下，增加下肢及全身的血液循環(huán)，可以作為不宜劇烈運(yùn)動的老年HFpEF患者的主要治療方式及一般HFpEF 患者補(bǔ)充治療方式。EECP 可以提高老年HFpEF 患者的運(yùn)動耐量和生存質(zhì)量。

本研究對象中，在治療后體外反搏治療組和常規(guī)治療組患者NT-proBNP 水平均降低，但體外反搏治療組降低更加明顯。NT-proBNP 由心室肌細(xì)胞產(chǎn)生，是診斷慢性心力衰竭的重要指標(biāo)之一，也是預(yù)測患者預(yù)后的重要指標(biāo)［17］。因此，常規(guī)治療相比，加用EECP 能夠更加有效改善老年HFpEF嚴(yán)重程度。治療前，兩組6MWT 和LVEF 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后體外反搏治療組6MWT 和LVEF水平的增加較常規(guī)治療組更加顯著，且體外反搏治療組臨床療效總有效率高于體外反搏治療組。6MWT 能夠直觀的評估心力衰竭患者運(yùn)動耐量，并且為全因死亡率的獨(dú)立危險因素；LVEF 則是客觀反映心功能的指標(biāo)之一［18］。因此，與常規(guī)治療相比，加用EECP 治療能夠更好地改善患者心功能，提高運(yùn)動耐量，改善生存質(zhì)量。針對老年HFpEF伴多種合并癥的重要特點(diǎn)，EECP 治療通過其獨(dú)特的血流動力學(xué)及血管內(nèi)皮功能改善機(jī)制在此方面也表現(xiàn)突出，針對常合并的高血壓、冠心病、2 型糖尿病、肝腎功能不全等疾病，國內(nèi)外的多項相關(guān)研究已經(jīng)證實EECP 在治療以上合并癥方面療效顯著，因此EECP 在治療包括老年HFpEF 在內(nèi)的多系統(tǒng)疾病方面療效突出［19］。

本研究存在一定的局限性：本試驗病例數(shù)目較少，需要進(jìn)一步的多中心大樣本研究，并隨訪HFpEF 患者，進(jìn)一步監(jiān)測NT-proBNP、6MWT、LVEF 等指標(biāo)的變化并明確患者預(yù)后情況；HFpEF患者常合并房顫，這就導(dǎo)致LVEF 的測量結(jié)果受影響，本文采取取平均值的方法，關(guān)于此類患者的LVEF 測定需要進(jìn)一步研究；以及能否將LVEF 作為HFpEF 治療效果評估指標(biāo)的研究也值得去做。本研究通過多種檢測指標(biāo)闡釋了EECP 治療HFpEF 的有效性，為臨床醫(yī)生治療該類疾病提供更多選擇。

綜上，在心力衰竭常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用EECP 治療，對于老年HFpEF 患者來說能夠產(chǎn)生更好的治療效果，顯著提升老年患者運(yùn)動耐量，對老年患者生存質(zhì)量的改善也具有積極作用，安全性方面也值得肯定，值得在臨床中推廣。由于試驗時間及樣本量的限制，本試驗結(jié)果仍需要大規(guī)模的臨床研究來進(jìn)一步探究其分子及病理機(jī)制。