李雪蓉 肖雄 馮洪燕 卜麗紅

武漢大學(xué)人民醫(yī)院PET 中心（武漢430060）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見(jiàn)的肺癌類型，其在肺癌中所占比例達(dá)80% ～85%［1］。NSCLC 三種主要亞型包括腺癌，鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌［2］。非小細(xì)胞肺癌的治療方式主要基于腫瘤分期，手術(shù)、聯(lián)合使用放化療法以及新輔助治療和手術(shù)的組合等不同治療方案運(yùn)用于NSCLC 不同階段［3］。因此，準(zhǔn)確分期對(duì)于NSCLC 的治療方案的制定及預(yù)后起著重要作用，而確定淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是NSCLC 分期至關(guān)重要的一步，所以，提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率是非常必要的。目前18F-FDG PET/CT 是一種廣泛使用的非侵入性成像模式，用于NSCLC 患者分期、評(píng)估治療反應(yīng)和預(yù)后［4-5］。然而，很少有研究嘗試使原發(fā)灶代謝參數(shù)結(jié)合淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值來(lái)構(gòu)建NSCLC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的預(yù)測(cè)模型。本研究通過(guò)對(duì)56 例NSCLC 患者進(jìn)行回顧性分析，探究18F-FDG PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value of primary tumor，T_SUV max）、糖酵解總量（total lesion glycolysis of primary tumor，T_TLG）、代謝體積（metabolic tumor volume of primary tumor，T_MTV）值及淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value of regional lymph node，N_SUVmax）對(duì)非小細(xì)胞肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)選取并分析2017年3月至2019年7月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院PET 中心接受18F-FDG PET/CT 檢查，并且獲得其書(shū)面知情同意的NSCLC 患者56 例，其中男26 例，女30 例，年齡40 ～85 歲。見(jiàn)表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前行18F-FDG PET/CT 檢查患者；（2）18F-FDG PET/CT檢查后1 個(gè)月內(nèi)予以手術(shù)患者；（3）手術(shù)后均有原發(fā)灶及縱隔淋巴結(jié)病理作為金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證；（4）患者臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他惡性腫瘤病史；（2）有嚴(yán)重的急慢性疾??；（3）18F-FDG PET/CT 檢查前或術(shù)前已接受放化療及其他有關(guān)治療患者。

1.3 顯像儀器和顯像劑 儀器為美國(guó)GE 公司64排128 層PET/CT Discovery PET/CT 710。注射18FFDG 前空腹6 h 以上，血糖水平需控制在7.0 mmol/L 以內(nèi)，給藥劑量按0.10 ～0.20 mCi/kg 計(jì)算，靜脈注射后靜息40 ～50 min 后顯像，采集前囑患者飲水1 000 mL 左右并排空膀胱。PET 圖像行衰減校正及迭代法重建，得到冠狀、矢狀、橫斷面CT、PET及PET/CT 融合圖像。

1.4 圖像分析 由2 位經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師對(duì)PET/CT 圖像共同閱片，通過(guò)PET/CT 圖像進(jìn)行精確測(cè)定原發(fā)灶大小，對(duì)病灶代謝異常區(qū)勾畫(huà)相應(yīng)感興趣區(qū)（region of interest，ROI），獲得T_SUV max、T_TLG、T_MTV，對(duì)淋巴結(jié)代謝異常區(qū)也勾畫(huà)相應(yīng)感興趣區(qū)，獲得N_SUVmax 值。診斷患者病情并分析其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。如有不一致，可通過(guò)多位醫(yī)師討論得到一致的結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)指標(biāo)描述，組間采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布時(shí)，組間差異采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；如果不符合正態(tài)分布，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，以M（P25，P75）表示。通過(guò)受試者工作特性（ROC）曲線分析NSCLC 代謝參數(shù)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值，以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 在56 例患者中依據(jù)病理學(xué)診斷26 例患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（46.4%），30 例患者（53.6%）未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。以淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移分組，雖然發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的男性患者（17/26，65.4%）比女性患者（9/30，30%）以及鱗癌患者（12/15，80%）比腺癌患者（14/41，34.1%）明顯高（表1），但是差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另外，以患者年齡、原發(fā)灶病灶位置為變量，轉(zhuǎn)移組與無(wú)轉(zhuǎn)移組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；以淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移分組，以腫瘤最大直徑為變量，轉(zhuǎn)移組與無(wú)轉(zhuǎn)移組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表1 56 例非小細(xì)胞肺癌患者一般特征Tab.1 Characteristics of 56 NSCLC patients 例（%）

2.2 NSCLC 原發(fā)灶代謝參數(shù)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系轉(zhuǎn)移組與無(wú)轉(zhuǎn)移組原發(fā)灶各代謝參數(shù)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，T_SUV max、T_TLG高、T MTV高，見(jiàn)表2。典型病例見(jiàn)圖1。

2.3 ROC 曲線分析 腫瘤原發(fā)灶SUVmax 的ROC曲線下面積為0.933（95%CI：7.933 ～7.953，P＜0.001）（圖2A），當(dāng)原發(fā)灶SUVmax 值為11.29 是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨界值點(diǎn)，當(dāng)SUVmax ＞11.29 時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于SUVmax ＜11.29 者。腫瘤原發(fā)灶TLG 的ROC 曲線下面積為0.939（95%CI：93.221 ～232.389，P＜0.001）（圖2A），當(dāng)原發(fā)灶TLG值為40.58 g 時(shí)，為預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的界值。腫瘤原發(fā)灶MTV 的ROC 曲線下面積為0.669（95%CI：1.722 ～14.493，P＜0.05）（圖2A），當(dāng)原發(fā)灶MTV值為10.37 cm3時(shí)，為預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的界值。N_SUVmax 的ROC 曲 線 下 面 積 為0.847（95%CI：2.851 ～4.664，P＜0.001），臨界值為5.15（圖2B）。ROC曲線分析圖顯示了T_SUV max、T_TLG、T_MTV對(duì)NSCLC 患者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

表2 56 例非小細(xì)胞肺癌患者原發(fā)灶代謝參數(shù)和淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系Tab.2 Relationship between metabolic parameters and maximum standardized uptake value of regional lymph node and lymph node metastasis in 56 patients with non-small cell lung cancer±s

表2 56 例非小細(xì)胞肺癌患者原發(fā)灶代謝參數(shù)和淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系Tab.2 Relationship between metabolic parameters and maximum standardized uptake value of regional lymph node and lymph node metastasis in 56 patients with non-small cell lung cancer±s

指標(biāo)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組95%CI t 值P 值T_SUV max 16.21±4.27 5.64±4.59 7.933 ～7.953 8.657＜0.001 T_TLG（g）201.46±173.77 27.42±24.12 93.221 ～232.389 4.820＜0.001 T_MTV（cm3）18.93±14.71 10.24±5.84 1.722 ～14.493 2.592 0.015 N_SUV max 5.80±4.07 2.05±1.06 2.851 ～4.664 8.233＜0.001

圖1 NSCLC 患者（男，58 歲）的18F-FDG PET/CT 顯像圖Fig.1 18F-FDG PET/CT imaging of NSCLC patients（male，58 years old）

圖2 T_SUV max、T_TLG 及T_MTV（A）、N_SUVmax（B）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線Fig.2 ROC curves of for T_SUV max、T_TLG and T_MTV（A）、N_SUVmax（B）and lymph node metastasis

3 討論

判斷縱隔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移對(duì)NSCLC 患者治療方案的選擇及預(yù)后至關(guān)重要。臨床上，對(duì)于非手術(shù)患者，通過(guò)CT 或MRI 測(cè)量淋巴結(jié)最短徑是常用于診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)，然而，短徑＜1 cm 的淋巴結(jié)也可能是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。與傳統(tǒng)成像相比，PET/CT 不僅可以顯示病變的形態(tài)特征，也可以提供分子水平代謝信息，在術(shù)前使用18F-FDG PET/CT可作為NSCLC 患者初步分期和治療計(jì)劃的有用工具［6］。筆者認(rèn)為可以通過(guò)18F-FDG PET/CT 測(cè)量的代謝參數(shù)結(jié)合淋巴結(jié)本身代謝情況提供一個(gè)更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模型，該模型對(duì)于預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確的診斷性能可能有助于腫瘤的術(shù)前評(píng)估、指導(dǎo)治療決策并評(píng)估預(yù)后，也對(duì)進(jìn)一步探索輔助治療以消除隱匿性轉(zhuǎn)移或判斷局部區(qū)域殘留腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)至關(guān)重要，使具有淋巴結(jié)高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移的患者將從中獲得最佳治療方案。在一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)試驗(yàn)的研究［7］中顯示，將18F-FDG PET/CT 與常規(guī)檢查相結(jié)合可以實(shí)現(xiàn)無(wú)效胸廓切開(kāi)術(shù)相對(duì)減少51%，整體減少不必要的手術(shù)以及探索性胸腔切開(kāi)術(shù)，術(shù)前使用18F-FDG PET/CT 可作為肺癌患者初步分期和治療計(jì)劃的有用工具。

18F-FDG PET/CT 對(duì)于NSCLC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究絕大多數(shù)集中于淋巴結(jié)SUVmax 值上，但僅僅依靠PET/CT 所測(cè)量得的淋巴結(jié)SUVmax 值，對(duì)于診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有高度特異性，但敏感性相對(duì)較低［8-9］。為了克服這個(gè)限制，本研究不僅測(cè)量了N_SUVmax，還測(cè)量了非小細(xì)胞肺癌原發(fā)灶代謝參數(shù)。結(jié)果顯示PET/CT 探測(cè)的肺癌原發(fā)灶腫瘤最大 直 徑 以 及T_SUVmax、T_TLG 及T_MTV 值、N_SUVmax 均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。如典型病例，患者僅僅憑借N_SUVmax 值與淋巴結(jié)形態(tài)難以判斷其是否轉(zhuǎn)移，但是結(jié)合原發(fā)灶代謝參數(shù)，可以提高其敏感性，這些參數(shù)的組合顯著改善了診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性，超出了每個(gè)獨(dú)立參數(shù)的預(yù)測(cè)結(jié)果。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，以T_SUVmax 值為11.29為預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的界值；其對(duì)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有更好的效能，此結(jié)論與以往研究報(bào)道相符［10］。SUVmax 容易受到各種各樣的因素影響，包括受試者的體格，血糖水平，注射后的成像時(shí)間，圖像采集和重建的條件，大小病變等等。另外，SUVmax只反映有腫瘤細(xì)胞成分的代謝活動(dòng)，不能反映出整個(gè)腫瘤代謝活動(dòng)，而TLG 和MTV 已被廣泛用于NSCLC 研究，最近有研究將TLG 和MTV 引入作為各種實(shí)體惡性腫瘤預(yù)后生物標(biāo)志物，其不僅測(cè)量出腫瘤體積，還反映了來(lái)自整個(gè)腫瘤病變的腫瘤負(fù)荷以及代謝的活動(dòng)［11-12］。所以，TLG 及MTV 可能成為判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的有用補(bǔ)充因子。

而本研究結(jié)果表明TLG 是預(yù)測(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的較好指標(biāo)，ROC 曲線分析結(jié)果顯示，T_TLG 對(duì)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較好的效能，當(dāng)原發(fā)灶TLG ＞40.58 g 時(shí)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性明顯增加；雖然T_MTV 的診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性能一般，但當(dāng)T_MTV 與其他原發(fā)灶代謝參數(shù)以及N_SUVmax 聯(lián)合時(shí)，預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確性有很大提高。有研究表明發(fā)生了淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者，其累積生存時(shí)間明顯縮短［13］，另有文獻(xiàn)［14］顯示18F-FDG PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)是肺癌患者診斷隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。LIU 等［10］的研究結(jié)果也顯示18F-FDG PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)可以反映病變侵襲性，它們將成為可靠的腫瘤生物學(xué)成像標(biāo)志物，可用作評(píng)估肺癌患者淋巴結(jié)狀態(tài)的非侵入性和術(shù)前診斷工具，并且T_SUVmax、T_TLG及T_MTV的高值預(yù)示著NSCLC 患者在早期和局部根治性切除術(shù)后，具有很高的復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，將18F-FDG PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)與N_SUVmax聯(lián)合分析，更有助于提高診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率。

18F-FDG PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)不僅可以用于術(shù)前預(yù)測(cè)患者縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，還可以用于非手術(shù)患者的預(yù)后評(píng)估。WANG 等［15］對(duì)92例經(jīng)根治性放射治療且病理證實(shí)為I～I(xiàn)II 期NSCLC非手術(shù)患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示原發(fā)灶的TLG 和MTV 指標(biāo)對(duì)評(píng)估預(yù)后有重要作用。另外，還有研究［16］對(duì)進(jìn)行鉑類化療的60 例患者用18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)的動(dòng)態(tài)和靜態(tài)基線預(yù)測(cè)其總生存期，研究結(jié)果也表明18F-FDG PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)是可靠的預(yù)后指標(biāo)；此外，18F-FDG PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)通過(guò)評(píng)估基線和中期腫瘤負(fù)擔(dān)，預(yù)測(cè)化療后患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期及無(wú)疾病生存期，其有助于選擇合適的化療患者，以改善NSCLC患者的治療效果和監(jiān)測(cè)治療療效。最近有研究［17-18］提出結(jié)合18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)特點(diǎn)和臨床TNM 分期，建立一種新的分期系統(tǒng)，該系統(tǒng)顯示出更高的預(yù)測(cè)能力，使患者調(diào)整合適的治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，將有助于精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

這項(xiàng)研究有一定局限性。本研究病例數(shù)較少，且為單中心、回顧性設(shè)計(jì)，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚，削弱了本研究結(jié)果的說(shuō)服力，所以未來(lái)將會(huì)有更進(jìn)一步的研究。盡管有這些限制，本研究已經(jīng)證明了對(duì)原發(fā)灶代謝參數(shù)SUVmax、MTV、TLG以及淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值進(jìn)行結(jié)合分析可能會(huì)進(jìn)一步提高18F-FDG PET/CT 對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷性能?？傊?，NSCLC 原發(fā)灶的大小、SUVmax、TLG、MTV 及N_SUVmax 與縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，是預(yù)測(cè)NSCLC 患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。而術(shù)前可以根據(jù)病變PET/CT 的顯像特點(diǎn)對(duì)于NSCLC 患者進(jìn)行初步分期，選擇合適的手術(shù)方式和優(yōu)化治療，從而減少不恰當(dāng)?shù)闹委煄Ыo患者的創(chuàng)傷與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。