國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要：體外診斷試劑風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)應(yīng)貫穿于產(chǎn)品整個(gè)生命周期，產(chǎn)品從最開(kāi)始的概念至最終的退市，全生命周期中各個(gè)階段均應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的控制。產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理是保證產(chǎn)品臨床應(yīng)用安全有效的重要手段，文章對(duì)體外診斷試劑風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行淺析，為相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理提供一定參考。

體外診斷試劑風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品在臨床應(yīng)用過(guò)程中，傷害發(fā)生的概率和傷害的嚴(yán)重性，包括對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，也包括對(duì)操作者、其他人員、其他設(shè)備和環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)。隨著檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的體外診斷試劑應(yīng)用于臨床。任何體外診斷試劑的臨床使用必然帶來(lái)某種程度的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)可能發(fā)生在產(chǎn)品正常的工作狀態(tài)下，也可能發(fā)生在產(chǎn)品失效的狀態(tài)下。產(chǎn)品應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致患者、操作者、其他設(shè)備或其他人員的傷害[1]。例如，各種原因?qū)е庐a(chǎn)品假陰性結(jié)果可能使患者不能得到及時(shí)的治療或處置，假陽(yáng)性結(jié)果可能使患者接受不必要的治療或處置措施等，這些風(fēng)險(xiǎn)均可能導(dǎo)致患者受到傷害；由于操作不當(dāng)或其他原因?qū)е虏僮髡弑┞队诋a(chǎn)品有毒、有害物質(zhì)中，這些風(fēng)險(xiǎn)會(huì)使操作者受到傷害等。如何科學(xué)合理的分析、評(píng)價(jià)、控制產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，使產(chǎn)品在滿足臨床應(yīng)用的前提下，風(fēng)險(xiǎn)在可接受的范圍內(nèi)，是產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)、臨床應(yīng)用機(jī)構(gòu)及監(jiān)管部門(mén)等共同關(guān)注的問(wèn)題。

1.體外診斷試劑風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)前，國(guó)際上相關(guān)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)普遍實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)也不例外。產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理離不開(kāi)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，ISO 14971是風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械應(yīng)用的重要標(biāo)準(zhǔn)，其中涵蓋體外診斷試劑[2]。ISO 14971標(biāo)準(zhǔn)于2000年由國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）和國(guó)際電工委員會(huì)（IEC）兩個(gè)技術(shù)委員會(huì)成立的聯(lián)合工作組（JWG1）制訂并發(fā)布，2007年與2019年JWG1對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，目前現(xiàn)行有效的為第三版標(biāo)準(zhǔn)[3]。我國(guó)等同采用ISO 14971《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂并發(fā)布了YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理是我國(guó)監(jiān)管部門(mén)對(duì)產(chǎn)品安全有效進(jìn)行評(píng)價(jià)的關(guān)注點(diǎn)，《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料進(jìn)行了要求，明確提出在產(chǎn)品預(yù)期用途等多個(gè)方面對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)并形成相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；對(duì)于變更注冊(cè)，應(yīng)提交與產(chǎn)品變化相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料。然而，注冊(cè)申報(bào)資料中遞交的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料僅為產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料的一部分，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品研制、生產(chǎn)等全生命周期中對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施及驗(yàn)證、剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受評(píng)定等活動(dòng)形成文件記錄，并按要求保留，如技術(shù)審評(píng)過(guò)程中需查閱，申請(qǐng)人應(yīng)如實(shí)提供。

2.基本要求

與醫(yī)療器械產(chǎn)品類(lèi)似，體外診斷試劑風(fēng)險(xiǎn)管理的主體和主要責(zé)任人應(yīng)為生產(chǎn)企業(yè)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分考慮現(xiàn)有技術(shù)發(fā)展水平、及各利益相關(guān)方（患者、醫(yī)療衛(wèi)生部門(mén)、公眾等）風(fēng)險(xiǎn)可接受水平等因素，對(duì)產(chǎn)品的安全包括風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行判斷，以決定產(chǎn)品按其預(yù)期用途上市的適宜性[4]。同時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，還應(yīng)將產(chǎn)品安全信息載明于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽或其他載體中，將其告知患者、臨床使用機(jī)構(gòu)、產(chǎn)品經(jīng)營(yíng)機(jī)構(gòu)等利益相關(guān)方，以便于后者對(duì)產(chǎn)品經(jīng)營(yíng)、使用過(guò)程中相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的管理。

體外診斷試劑風(fēng)險(xiǎn)管理涵蓋產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、產(chǎn)品上市、生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用、退市等各個(gè)環(huán)節(jié)，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理可與產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系結(jié)合起來(lái)。如：在產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過(guò)程中應(yīng)考慮風(fēng)險(xiǎn)管理，將風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程形成文件；產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入應(yīng)包括適用風(fēng)險(xiǎn)管理的輸出；設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)的更改應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的影響等。產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理為動(dòng)態(tài)持續(xù)過(guò)程，風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)不應(yīng)在產(chǎn)品上市后終止，應(yīng)繼續(xù)收集產(chǎn)品生產(chǎn)和使用后的信息，將收集到與產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)信息輸入至風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，重復(fù)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等活動(dòng)，并修改完善或補(bǔ)充原已采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，進(jìn)入又一輪的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程，只要該產(chǎn)品尚未退市，則生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)就沒(méi)有完結(jié)，需要持續(xù)進(jìn)行。

2.1 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析

生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行體外診斷試劑風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)首先識(shí)別可能影響產(chǎn)品安全的特征，這個(gè)過(guò)程是識(shí)別產(chǎn)品危險(xiǎn)（源）的基本步驟。體外診斷試劑安全特征的識(shí)別主要包括以下幾個(gè)方面：①預(yù)期用途的識(shí)別：體外診斷試劑品預(yù)期用途多樣，此項(xiàng)特征識(shí)別應(yīng)考慮預(yù)期使用人員、使用環(huán)境、臨床適應(yīng)癥、樣本類(lèi)型、操作程序等，此外關(guān)于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的設(shè)計(jì)及內(nèi)容也是預(yù)期用途特征識(shí)別的重要內(nèi)容；②可能的使用錯(cuò)誤識(shí)別：體外診斷產(chǎn)品的使用錯(cuò)誤指的是使用者未按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的要求進(jìn)行使用，此項(xiàng)內(nèi)容包括操作者、臨床醫(yī)生及患者（自測(cè)用產(chǎn)品）對(duì)產(chǎn)品的錯(cuò)誤使用等；③與安全有關(guān)的特征識(shí)別：與其他醫(yī)療器械產(chǎn)品不同，體外診斷產(chǎn)品與安全有關(guān)的特征識(shí)別包括產(chǎn)品自身化學(xué)、生物特征以及不同產(chǎn)品的性能特征、依賴性特征、輔助的患者信息等。

生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品安全特征識(shí)別的基礎(chǔ)上，識(shí)別已知的和可預(yù)見(jiàn)的危險(xiǎn)（源）。因體外診斷試劑自身特點(diǎn)，并不與患者直接接觸，故產(chǎn)品對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在由錯(cuò)誤的檢測(cè)結(jié)果導(dǎo)致對(duì)患者采取的不當(dāng)?shù)尼t(yī)療處置措施，進(jìn)而對(duì)患者造成的傷害。錯(cuò)誤的檢測(cè)結(jié)果可能由以下原因?qū)е拢寒a(chǎn)品本身性能、產(chǎn)品故障及產(chǎn)品正常情況下產(chǎn)生的錯(cuò)誤分析結(jié)果等。在識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)（源）的同時(shí)，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（源）可能導(dǎo)致的危險(xiǎn)情況進(jìn)行識(shí)別，例如，針對(duì)病原體檢測(cè)產(chǎn)品，可能由于檢測(cè)結(jié)果的假陰性而導(dǎo)致患者錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)或使醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)不能及時(shí)隔離傳染源，進(jìn)而對(duì)患者本身和患者接觸者帶來(lái)危害。

生產(chǎn)企業(yè)在風(fēng)險(xiǎn)分析過(guò)程中，應(yīng)對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)，根據(jù)正常和故障兩種條件下，對(duì)每一個(gè)被識(shí)別的危險(xiǎn)情況產(chǎn)生傷害的嚴(yán)重度及危險(xiǎn)發(fā)生概率進(jìn)行估計(jì)。體外診斷產(chǎn)品的預(yù)期用途決定了其不正確的結(jié)果可能導(dǎo)致患者傷害的嚴(yán)重度，對(duì)于傷害嚴(yán)重度的估計(jì)應(yīng)考慮產(chǎn)品自身臨床意義（如：診斷、輔助診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估等），患者疾病特征（重癥疾病、慢性疾病等），臨床醫(yī)生對(duì)患者處置措施決策過(guò)程對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的依賴性等[5]。對(duì)危害的嚴(yán)重度的估計(jì)過(guò)程中，適當(dāng)?shù)?、合乎要求的?zhuān)業(yè)醫(yī)療知識(shí)的輸入是必須的。與其他醫(yī)療器械產(chǎn)品類(lèi)似，體外診斷試劑使用導(dǎo)致傷害發(fā)生的概率取決于一系列事件的概率的積累，例如，對(duì)于臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)用產(chǎn)品危害發(fā)生的概率是以下概率的積累：產(chǎn)品本身產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)果，檢驗(yàn)人員未能識(shí)別錯(cuò)誤結(jié)果，臨床醫(yī)生未能識(shí)別此錯(cuò)誤結(jié)果，臨床醫(yī)生錯(cuò)誤處置等。因此，在危害發(fā)生概率的估計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮危險(xiǎn)（源）產(chǎn)生階段（產(chǎn)品生產(chǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、臨床決策等），檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室預(yù)防體系，檢測(cè)人員與臨床醫(yī)生專(zhuān)業(yè)水平等方面。很少有專(zhuān)門(mén)資料對(duì)危害發(fā)生的概率進(jìn)行定量估計(jì)，因此對(duì)于實(shí)驗(yàn)室用產(chǎn)品及患者自用產(chǎn)品的危害發(fā)生概率的估計(jì)應(yīng)綜合產(chǎn)品應(yīng)用過(guò)程中可能導(dǎo)致危害發(fā)生的人員、環(huán)境、管理體系等諸多因素。

2.2 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的深度應(yīng)與危害發(fā)生的嚴(yán)重度相適應(yīng)。因體外診斷產(chǎn)品種類(lèi)繁多、用途各異，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)針對(duì)自身產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)定風(fēng)險(xiǎn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在自身風(fēng)險(xiǎn)可接受的方針下，制定風(fēng)險(xiǎn)的可接受準(zhǔn)則，風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則的制定可參考相關(guān)適用的標(biāo)準(zhǔn)、已上市的同類(lèi)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)、臨床評(píng)價(jià)資料等。風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知不同于由經(jīng)驗(yàn)決定的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，因此在決定風(fēng)險(xiǎn)可接受標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，應(yīng)充分考慮廣大利益相關(guān)方對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知，為滿足公眾意見(jiàn)的期望，對(duì)于某些風(fēng)險(xiǎn)可能需要額外關(guān)注，例如對(duì)于基因序列測(cè)定相關(guān)產(chǎn)品，對(duì)于人種基因信息的保護(hù)應(yīng)額外關(guān)注。

2.3 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)控制

對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的控制主要聚焦在兩個(gè)方面：①降低危害產(chǎn)生的嚴(yán)重度；②降低危害發(fā)生的概率。體外診斷試劑的臨床用途很大一部分在于影響醫(yī)療決策，如醫(yī)療決策對(duì)患者危害的嚴(yán)重度取決于產(chǎn)品檢測(cè)量值，則可通過(guò)控制產(chǎn)品檢測(cè)量值的準(zhǔn)確性、精密性等降低傷害的嚴(yán)重度，如產(chǎn)品為定性產(chǎn)品，檢測(cè)結(jié)果僅分為正常/異?；蜿幮?陽(yáng)性，則很難降低產(chǎn)品對(duì)患者危害的嚴(yán)重度。對(duì)于不正確的結(jié)果對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考慮降低危害發(fā)生的概率。

生產(chǎn)企業(yè)控制風(fēng)險(xiǎn)的措施應(yīng)采取以下順序：首先，通過(guò)設(shè)計(jì)取得固有安全的方法力求降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，例如，為確保產(chǎn)品滿足臨床需求，而改進(jìn)相關(guān)原材料、生產(chǎn)工藝等，進(jìn)而改進(jìn)產(chǎn)品性能特征，如準(zhǔn)確性、特異性等；其次，如無(wú)法通過(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，則采取一定的防護(hù)措施，降低不正確的結(jié)果報(bào)告給檢驗(yàn)人員、醫(yī)師、患者的概率，例如，檢測(cè)程序中設(shè)置一系列各種質(zhì)控，將不正確的結(jié)果識(shí)別出來(lái)等；再次，如防護(hù)措施不可行或無(wú)法有效降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)，應(yīng)向使用者提供安全信息，如避免危險(xiǎn)情況發(fā)生所必須的特殊說(shuō)明、警告和其他信息等[6]。

風(fēng)險(xiǎn)控制過(guò)程中，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性應(yīng)有充分驗(yàn)證。對(duì)于危害嚴(yán)重度和發(fā)生概率較低的風(fēng)險(xiǎn)，可通過(guò)評(píng)審?fù)对V文檔進(jìn)行驗(yàn)證；對(duì)于傷害的嚴(yán)重度和發(fā)生概率高的醫(yī)療器械，可能需要進(jìn)行前瞻性調(diào)查，以驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制的有效性。前瞻性調(diào)查包括產(chǎn)品在設(shè)計(jì)生產(chǎn)過(guò)程中的產(chǎn)品自身性能因素、使用者人為因素、環(huán)境因素、產(chǎn)品質(zhì)控體系因素的調(diào)查。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)控制的結(jié)果為所有識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，并在可控制的范圍內(nèi)。通常，如果所有可行的風(fēng)險(xiǎn)控制措施對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的降低水平，均不能滿足風(fēng)險(xiǎn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)的情況下，說(shuō)明產(chǎn)品的設(shè)計(jì)存在缺陷，應(yīng)予放棄，然而有些情況下，使用該產(chǎn)品的所期望的臨床受益超過(guò)了該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，較大的風(fēng)險(xiǎn)被判為可接受也是合理的。即，如產(chǎn)品經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)控制后產(chǎn)品預(yù)期應(yīng)用受益大于風(fēng)險(xiǎn)，則可考慮接受產(chǎn)品存在的風(fēng)險(xiǎn)。收益是否大于風(fēng)險(xiǎn)的判定是一個(gè)較為復(fù)雜的過(guò)程，其中應(yīng)包括各利益相關(guān)方對(duì)風(fēng)險(xiǎn)收益的評(píng)估，評(píng)估過(guò)程中，應(yīng)包括一些具有臨床經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)人員的判定。

2.4 產(chǎn)品上市后監(jiān)視

體外診斷試劑的風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)在產(chǎn)品整個(gè)生命周期中，不應(yīng)以產(chǎn)品上市為終點(diǎn)，上市后對(duì)產(chǎn)品信息的收集以及持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)管理是產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的重要組成部分[7]。生產(chǎn)企業(yè)可通過(guò)內(nèi)部監(jiān)視和外部監(jiān)視獲得產(chǎn)品相關(guān)信息，內(nèi)部監(jiān)視包括：過(guò)程監(jiān)視，穩(wěn)定性監(jiān)視，質(zhì)控品檢測(cè)，接受檢驗(yàn)，設(shè)備可靠性測(cè)試，確認(rèn)活動(dòng)等；外部監(jiān)視包括：不良事件報(bào)告，用戶投訴信息，實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部質(zhì)控，外部質(zhì)控（室間質(zhì)評(píng)）等。此外，產(chǎn)品上市過(guò)程中發(fā)布的一些標(biāo)準(zhǔn)，如對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)存在影響，也應(yīng)納入風(fēng)險(xiǎn)管理中。

3.小結(jié)

體外診斷試劑風(fēng)險(xiǎn)管理是體外診斷試劑產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程中的一個(gè)重要活動(dòng)。針對(duì)每一個(gè)特定產(chǎn)品開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)管理時(shí)，制造商可以參考借鑒其他類(lèi)似醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的經(jīng)驗(yàn)和做法，但由于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理是高度個(gè)性化的活動(dòng)，因此，制造商應(yīng)在應(yīng)用類(lèi)似產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理共性的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合本企業(yè)實(shí)際情況和產(chǎn)品特點(diǎn)開(kāi)展個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)管理。產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理須將每一個(gè)特定的產(chǎn)品的歷史風(fēng)險(xiǎn)、現(xiàn)實(shí)風(fēng)險(xiǎn)緊密地聯(lián)系起來(lái)并預(yù)見(jiàn)未來(lái)可能的風(fēng)險(xiǎn)，相互結(jié)合、有機(jī)構(gòu)成規(guī)范的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)追溯產(chǎn)品的歷史風(fēng)險(xiǎn)，確定醫(yī)療器械的現(xiàn)實(shí)風(fēng)險(xiǎn)、跟蹤研究醫(yī)療器械未來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)的持續(xù)的、動(dòng)態(tài)的、不斷完善的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程。