廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所 （廣東 廣州 510663）

內(nèi)容提要：從實(shí)際檢測經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，探討了一次性使用輸液器與藥物制劑相容性的研究思路與檢測要點(diǎn)，供相關(guān)醫(yī)療器械的生產(chǎn)者和研究者參考。

相容性近幾年已成為熱門詞匯，諸多與藥物直接接觸的醫(yī)療器械在注冊時(shí)被要求提供相容性研究資料。相容性研究在中國起步不久，不到十年的時(shí)間，在諸多概念上并不明確，本文從實(shí)際檢測經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，同時(shí)借鑒相關(guān)藥包材與藥品相容性研究思路，以一次性使用輸液器為例介紹了器械與藥物相容性檢測過程中需要注意的一些問題。

1.相容性的基本概念

“相容性研究”指的是兩種對(duì)象之間的相互作用，以及這種作用帶來的影響是否可接受。首先，相容性的發(fā)生基于兩個(gè)對(duì)象，對(duì)于單獨(dú)的醫(yī)療器械無法評(píng)價(jià)相容性，必須與另一個(gè)對(duì)象比如藥物制劑配合才可以評(píng)價(jià)相容性。其次，相互作用的發(fā)生是不可避免的（完全惰性的材料并不存在）、復(fù)雜的（可能會(huì)存在二級(jí)反應(yīng)）、緩慢的（因此在試驗(yàn)過程中可以使用模擬加嚴(yán)條件等），這些作用都需要用化學(xué)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)來表達(dá)。最后，數(shù)據(jù)表達(dá)出來的相互作用是否可接受應(yīng)該要結(jié)合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等多學(xué)科知識(shí)做綜合判斷。

如何判斷一種醫(yī)療器械是否需要進(jìn)行藥物相容性研究呢？除了參考目前已發(fā)布的產(chǎn)品技術(shù)要求和指導(dǎo)原則外，可以從以下兩個(gè)方面來考慮：一是與藥物的接觸方式，是否為直接接觸，接觸時(shí)間的長短等；二是器械臨床使用的途徑是否為高風(fēng)險(xiǎn)（高風(fēng)險(xiǎn)的給藥途徑有注射、吸入、眼用途徑等）[1,2]。從以上兩方面分析，一次性使用輸液器屬于相容性高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械，應(yīng)進(jìn)行相容性研究。

2.相容性研究思路

結(jié)合相容性的概念，相容性研究的總體步驟可概括為：明確兩個(gè)對(duì)象、搜集兩個(gè)對(duì)象的資料、方案設(shè)計(jì)、進(jìn)行相互作用研究、結(jié)果的評(píng)價(jià)共5個(gè)步驟[3]。

2.1 明確研究對(duì)象

如何選擇藥物對(duì)象？一次性使用避光輸液器，由于其產(chǎn)品說明書上已經(jīng)確定臨床上可能輸注的藥品名稱，這類產(chǎn)品理應(yīng)選擇說明書上列明的所有藥品作為考察對(duì)象。普通輸液器由于臨床上會(huì)接觸到不同種類的大量藥物，這種情況下可在臨床所有可能接觸的藥品中挑選出代表性藥物[4]。挑選的依據(jù)可參考以下原則：一是性質(zhì)具有代表性（如酸堿度、極性、離子強(qiáng)度、是否含功能性輔料等）的藥品，二是被報(bào)道具有吸附史的藥品。常見的酸性藥物如鹽酸胺碘酮注射液；堿性藥物如注射用頭孢他啶、碳酸氫鈉注射液；中性藥物如地西泮注射液；脂溶性藥物如紫杉醇注射液、脂肪乳注射液；具有吸附史的藥物如硝酸甘油注射液[5,6]。選擇好藥物后，每一種藥物需要分別與輸液器配合進(jìn)行相容性實(shí)驗(yàn)[7]。

2.2 搜集資料

由于相容性實(shí)驗(yàn)是研究性內(nèi)容，并沒有固定的實(shí)驗(yàn)方案，需要根據(jù)具體的研究對(duì)象來進(jìn)行“量身打造”[8]。資料的前期收集對(duì)于方案的制定非常重要。需要收集的資料主要有：輸液器的資料（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、所有接觸藥品的器械組件的材質(zhì)和材料配方、生產(chǎn)工藝等[9]），藥品的資料（藥品性質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)、處方、說明書、每日最大使用劑量、輸液載體等），臨床上藥品和器械的接觸信息（接觸溫度、接觸時(shí)間、接觸方式等）。特別是器械組件的材料配方，由于此項(xiàng)內(nèi)容會(huì)對(duì)可瀝濾物的設(shè)定產(chǎn)生直接影響，建議企業(yè)與供應(yīng)商詳細(xì)溝通。塑料組件一般要提供高分子助劑信息（如抗氧化劑、增塑劑、爽滑劑、抑酸劑、避光劑等[10,11]）、共混物信息、共聚單體及殘留單體信息等[12]。

2.3 方案的設(shè)計(jì)與相互作用研究

方案一般可從吸附研究和遷移研究兩方面入手。吸附研究考察的是藥品在流經(jīng)輸液器時(shí)，由于器械材料的吸附可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降，?？疾斓捻?xiàng)目為藥物含量、不溶性微粒、pH值等[13]。遷移研究考察的是從輸液器材料中遷移并進(jìn)入制劑中的物質(zhì)，該物質(zhì)稱為“可瀝濾物”，可能為材料中的添加劑、降解產(chǎn)物、殘留單體、金屬離子等[14]。兩者均是在流出輸液器的液體上進(jìn)行研究。

遷移與吸附研究的試驗(yàn)液制備參考臨床上該器械的使用方法，本單位研究的一次性輸液器的試驗(yàn)液一般按照以下方法制備：按照規(guī)定濃度配置各藥物，搖勻，首先用一次性注射器從輸液瓶中取出一定量藥液，作為起始液。再在輸液瓶上接上輸液器，上端連接的注射液針頭插入輸液瓶內(nèi)，下端流入燒杯，按規(guī)定滴速，在控溫環(huán)境下輸注，在不同時(shí)間點(diǎn)分別收集一定量藥液，作為不同時(shí)間點(diǎn)的樣品供試液?？瞻捉M為不通過待測輸液器，將配制好的藥物置于相同溫度下，于相同時(shí)間從輸液瓶中直接取的樣品。

吸附研究必須使用真實(shí)藥物制劑，而遷移研究最好使用真實(shí)藥物制劑，必要時(shí)也可使用模擬溶劑[15]。使用模擬溶劑的優(yōu)勢在于：一是當(dāng)真實(shí)藥物制劑成分較為復(fù)雜，在分析某種微量可瀝濾物時(shí)，可瀝濾物與基體產(chǎn)生干擾或者檢測限受到挑戰(zhàn)時(shí)。二是要研究在某些極端條件下潛在可瀝濾物的浸出情況，可以使用一些性質(zhì)極端的模擬溶劑進(jìn)行加嚴(yán)試驗(yàn)。

在從事輸液器與藥物相容性研究時(shí)，要考慮各類極端情況。一是上文說的挑選具有代表性性質(zhì)的藥品作為研究對(duì)象。二是藥品配制和輸注速度等要參考臨床最極端的條件，藥品配制濃度應(yīng)選用臨床最大濃度，輸注速度選擇臨床最小輸注速度，以增加藥品與器械的接觸時(shí)間。三是可適當(dāng)研究極端溫度的對(duì)比，如在室溫和40℃下進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。

在實(shí)際檢測分析時(shí)，常見的注意要點(diǎn)有：一是對(duì)于可瀝濾物的考察，需要關(guān)注二級(jí)反應(yīng)。例如抗氧劑168是聚烯烴輸液器常用抗氧劑，為亞磷酸鹽結(jié)構(gòu)，易氧化和分解，其氧化產(chǎn)物和分解產(chǎn)物需要在遷移實(shí)驗(yàn)中一并考察[16]。二是吸附實(shí)驗(yàn)中由于藥物進(jìn)行了稀釋，需要重新驗(yàn)證藥典方法在混合溶液中的方法學(xué)參數(shù)?？蔀r濾物在藥液中的含量檢測方法也需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，保證方法具有足夠的精密度、專屬性、準(zhǔn)確度、靈敏度等。三是由于吸附作用在輸液器中的接觸時(shí)間并不長，吸附作用可能非常微量，推薦使用藥物制劑中藥物含量的測定方法，但在某些情況下也可以選擇其他靈敏度更高的檢測方法，如維生素C注射液在藥典2015版的檢測方法為紫外分光光度法，在研究維C的含量變化時(shí)，可以改為液相色譜法，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

為防止出現(xiàn)假陽性的現(xiàn)象，應(yīng)注意以下兩點(diǎn)，一是對(duì)于吸附研究中藥物含量的變化除了器械材料的影響，還包括了其他因素的影響如藥物的自身降解、輸液瓶可能的吸附等。這點(diǎn)可通過空白對(duì)照組實(shí)驗(yàn)進(jìn)行排除。二是在考察不溶性微粒時(shí)，應(yīng)注意取樣在百級(jí)工作臺(tái)下進(jìn)行，同時(shí)使用潔凈的玻璃器皿。

2.4 數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)

遷移研究和吸附研究是分別進(jìn)行評(píng)價(jià)的。遷移研究的評(píng)價(jià)主要是判斷可瀝濾物是否會(huì)引起安全性風(fēng)險(xiǎn)，可結(jié)合可瀝濾物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)和藥物制劑的每日最大使用量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

吸附實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，建議對(duì)藥物含量的絕對(duì)值與相對(duì)值都進(jìn)行分析。藥物含量的絕對(duì)值應(yīng)該符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求。相對(duì)值，也就是不同時(shí)間點(diǎn)的變化量可與對(duì)照組進(jìn)行比較，在實(shí)際檢測中，每次的測試都會(huì)帶來誤差，這個(gè)誤差是不可避免的，必要時(shí)也可研究含量測定的不確定度，以判斷含量的不同是否由實(shí)驗(yàn)誤差導(dǎo)致。

3.總結(jié)

藥物相容性研究是個(gè)新興事物，以上介紹的相容性檢測要點(diǎn)均來源于作者的實(shí)際檢測心得，隨著認(rèn)知水平的不斷提高，相容性領(lǐng)域的研究工作將更加系統(tǒng)和科學(xué)，同時(shí)評(píng)價(jià)體系也將更加完善。