陳可安 郭曉 唐晨野 鄧剛

近年來，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率明顯上升，新確診患者的晚期比例高于歐美國(guó)家[1]。因此，如何提高前列腺癌早期診斷的效率至關(guān)重要。前列腺特異抗原（prostatespecific antigen，PSA）單一檢測(cè)在前列腺癌診斷中具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[2]。然而，當(dāng)血清總PSA介于4～10 μg/L時(shí)，我國(guó)人群前列腺穿刺陽(yáng)性率僅為15.9%[3]，有學(xué)者將這一區(qū)間稱為“灰區(qū)”[4]。在國(guó)外，已有諸如前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)（PCPT）、前列腺癌篩查隨機(jī)研究（ERSPC）的模型用于PSA“灰區(qū)”前列腺癌的診治。但前列腺癌具有種族特異性，目前尚無適合我國(guó)男性的PSA“灰區(qū)”前列腺癌診斷預(yù)測(cè)模型（PCaP）[5-6]。本研究將結(jié)合當(dāng)下較先進(jìn)且臨床易獲取的前列腺癌診斷的參考指標(biāo)，建立一個(gè)新的且適合我國(guó)男性的PSA“灰區(qū)”前列腺癌診斷的預(yù)測(cè)模型，以減少不必要的前列腺穿刺活檢，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

1.1.1 第一階段 選取2008年1月至2018年1月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院泌尿外科行前列腺穿刺活檢的初診患者502例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PSA 介于 4～10 μg/L；（2）前列腺穿刺前未接受過可能影響本研究結(jié)果的治療；（3）臨床資料均在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院檢查獲得。根據(jù)超聲介入科經(jīng)會(huì)陰超聲引導(dǎo)下10+X針系統(tǒng)穿刺法前列腺穿刺活檢結(jié)果，分為腫瘤患者84例，非腫瘤患者418例。

1.1.2 第二階段 選取2018年2至12月同院行前列腺穿刺活檢的初診患者151例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)同第一階段。

1.2 方法 本研究分兩個(gè)階段進(jìn)行。

1.2.1 第一階段 比較腫瘤與非腫瘤患者的年齡、PSA、游離 PSA（fPSA）、PSA 密度（PSAD）、fPSA/總 PSA（tPSA）、（fPSA/tPSA）/PSAD、前列腺體積（PV）、超聲下低回聲、超聲下鈣化、前列腺M(fèi)RI異常（PI-RADS評(píng)分≥3分視為異常）、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常等臨床資料。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，篩選出潛在的預(yù)測(cè)指標(biāo)，然后建立PCaP。其中建立PCaP2的過程中，雖然單因素分析結(jié)果顯示PSA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是考慮到在以更大樣本量建立PCaP1時(shí)PSA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故最后將PSA納入PCaP2。繪制ROC曲線評(píng)估所建立預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效能，在兼顧特異度和靈敏度的基礎(chǔ)上確定風(fēng)險(xiǎn)值。以風(fēng)險(xiǎn)值為界將患者分為高、低風(fēng)險(xiǎn)組，比較兩組患者前列腺穿刺陽(yáng)性率。由于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院在2013年引入經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影檢查，故將收集的數(shù)據(jù)分兩個(gè)部分建立預(yù)測(cè)模型：（1）根據(jù)2008年1月至2018年1月502例患者數(shù)據(jù)建立PCaP1（不含經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影結(jié)果）；（2）根據(jù)2013年1月至2018年1月272例患者數(shù)據(jù)建立PCaP2（含經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影結(jié)果）。

1.2.2 第二階段 比較第一、二階段患者的年齡、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、超聲下鈣化、前列腺M(fèi)RI異常（PI-RADS評(píng)分≥3分視為異常）、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常等臨床資料，若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組數(shù)據(jù)沒有差異性，利用第一、二階段數(shù)據(jù)所建立的PCaP3較為穩(wěn)定。繪制ROC曲線評(píng)估所建立模型的預(yù)測(cè)效能，在兼顧特異度和靈敏度的基礎(chǔ)上確定風(fēng)險(xiǎn)值。以風(fēng)險(xiǎn)值為界將患者分為高、低風(fēng)險(xiǎn)組，比較兩組患者前列腺穿刺陽(yáng)性率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析法篩選前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)，建立預(yù)測(cè)模型，同時(shí)繪制ROC曲線評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 第一階段結(jié)果

2.1.1 PCaP1的建立 2008年1月至2018年1月收治的502例患者中，腫瘤與非腫瘤患者在年齡、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺M(fèi)RI異常等方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而在超聲下鈣化方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。將上述P＜0.05的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺M(fèi)RI異常是潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)（均P＜0.05）?；谠摲治鼋Y(jié)果建立前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，公式為。

2.1.2 PCaP2的建立 2013年1月至2018年1月收治的272例患者中，腫瘤與非腫瘤患者在年齡、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺M(fèi)RI異常等方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而在PSA、超聲下鈣化方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。將上述P＜0.05的指標(biāo)及PSA納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺M(fèi)RI異常、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常是潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)（均P＜0.05）。基于該分析結(jié)果建立前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，公式為。

2.1.3 PCaP1、PCaP2對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)值確定 PCaP1、PCaP2的 AUC分別為 0.771、0.816，見圖1。由于PCaP2的AUC高于PCaP1，故利用PCaP2的ROC曲線，在兼顧特異度和靈敏度的基礎(chǔ)上確定風(fēng)險(xiǎn)值為0.14，此時(shí)預(yù)測(cè)的靈敏度為0.857，特異度為0.583。

表1 2008年1月至2018年1月收治的腫瘤與非腫瘤患者臨床資料比較

2.1.4 高、低危患者前列腺穿刺陽(yáng)性率比較 以PCaP2風(fēng)險(xiǎn)值0.14為界，將2013年1月至2018年1月收治的272例患者分為高危組（≥0.14）135例，低危組（＜0.14）137例；高危組患者前列腺穿刺陽(yáng)性率為34.1%（46/135），明顯高于低危組的 7.3%（10/137），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 第二階段結(jié)果

2.2.1 PCaP3的建立 第一、二階段PSA“灰區(qū)”患者在年齡、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺M(fèi)RI異常、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常、PCaP分值、前列腺穿刺陽(yáng)性等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；在超聲下鈣化方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。于是將第一階段（含經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影結(jié)果）272例患者數(shù)據(jù)與第二階段151例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，獲得更大樣本量的數(shù)據(jù)，采用多因素logistic回歸分析法進(jìn)一步修正模型，公式為，包含年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺M(fèi)RI異常、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常等因素。

表2 2013年1月至2018年1月收治的腫瘤與非腫瘤患者臨床資料比較

圖1 PCaP1、PCaP2預(yù)測(cè)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線（a：PCaP1；b：PCaP2；PSA為前列腺特異抗原，fPSA為游離前列腺特異抗原，tPSA為總前列腺特異抗原，PSAD為前列腺特異抗原密度）

表3 第一、二階段PSA“灰區(qū)”患者臨床資料比較

2.2.2 PCaP3對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)值確定 PCaP3的AUC為0.820，高于PCaP1和PCaP2，見圖2。在兼顧特異度和靈敏度的基礎(chǔ)上確定風(fēng)險(xiǎn)值為0.14，此時(shí)預(yù)測(cè)的靈敏度為0.859，特異度為0.598。

2.2.3 高、低危患者前列腺穿刺陽(yáng)性率比較 以PCaP3風(fēng)險(xiǎn)值0.14為界，將2018年2至12月收治的151例患者分為高危組（≥0.14）71例，低危組（＜0.14）80例；高危組患者前列腺穿刺陽(yáng)性率為42.3%（30/71），明顯高于低危組的7.5%（6/80），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

針對(duì)PSA“灰區(qū)”的前列腺癌診斷，2014版《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》推薦參考其他3個(gè)指標(biāo)，包括fPSA、PSAD和PSA速率[3]。然而，這些指標(biāo)均與PSA密切相關(guān)，臨床應(yīng)用有一定的局限性，對(duì)于PSA“灰區(qū)”前列腺癌的檢出率提升效果不大。因此，本研究旨在建立適用于我國(guó)男性PSA“灰區(qū)”的PCaP。

圖2 PCaP3預(yù)測(cè)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線（PSA為前列腺特異抗原，PSAD為前列腺特異抗原密度）

本研究在第一階段建立了PCaP，同時(shí)確定PCaP2的風(fēng)險(xiǎn)值為0.14。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)值將患者分為高、低危組，結(jié)果顯示高危組前列腺穿刺陽(yáng)性檢出率明顯高于低危組，筆者建議高危組患者應(yīng)立即行前列腺穿刺活檢；對(duì)于低危組患者，建議密切隨訪。但是低危組患者如果出現(xiàn)與指南推薦行穿刺的相關(guān)指征時(shí)，應(yīng)告知其風(fēng)險(xiǎn)及隨訪意見，并及時(shí)行前列腺穿刺活檢。在第二階段，對(duì)第一階段建立的預(yù)測(cè)模型作了修正與完善，隨著樣本量的增加，預(yù)測(cè)模型也更加準(zhǔn)確，公式為，包含年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺M(fèi)RI異常、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常等因素。ROC曲線分析顯示經(jīng)完善的PCaP3具備更高的預(yù)測(cè)效能，在兼顧特異度和靈敏度的基礎(chǔ)上確定風(fēng)險(xiǎn)值為0.14。在臨床隨訪中，可根據(jù)PCaP3的風(fēng)險(xiǎn)值評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)程度，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，建議立即行前列腺穿刺活檢明確診斷；對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)告知情況，可暫作密切隨訪處理。

綜上所述，本研究建立了PSA“灰區(qū)”的PCaP，且具有較高的預(yù)測(cè)效能。在實(shí)際臨床工作中，可以利用該模型預(yù)測(cè)PSA“灰區(qū)”患者的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)值，在不耽誤患者診斷及治療的情況下，提高檢出率，減少不必要的穿刺活檢。但本研究也存在一些不足：（1）樣本量較?。唬?）新模型未包含更多新指標(biāo)，如前列腺癌Gleason評(píng)分等；（3）受限于臨床實(shí)際，更多指標(biāo)無法在臨床工作中獲取并納入新模型，如血清PSA同源異構(gòu)體、前列腺癌基因 3等[7-9]；（4）本預(yù)測(cè)模型僅適用于 PSA“灰區(qū)”前列腺癌患者的早期預(yù)測(cè)，并不能與國(guó)外現(xiàn)有預(yù)測(cè)模型進(jìn)行比較。