房玉麗，艾山木，梁澤平，姚 娟，朱京慈*

（1.中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)，重慶 400038；2.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心）

重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，STBI）發(fā)生后，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損、腦腸軸功能紊亂以及腸道血供減少等原因，致使腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（enteral nutrition,EN）期間喂養(yǎng)不耐受（feeding intolerance，F(xiàn)I）高發(fā)[1]。喂養(yǎng)不耐受是妨礙腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)順利實(shí)施、影響病人營(yíng)養(yǎng)狀況及預(yù)后的主要原因[2]。因此,國(guó)內(nèi)外學(xué)者就喂養(yǎng)不耐受發(fā)生機(jī)制、防治措施及影響因素等開(kāi)展積極探索[3]。既往研究顯示，除疾病本身及病人營(yíng)養(yǎng)、免疫等機(jī)體狀態(tài)方面外[4‐5]，臨床措施也被證實(shí)可誘發(fā)喂養(yǎng)不耐受[6]。隨著醫(yī)療技術(shù)的日益發(fā)展，臨床措施對(duì)重型顱腦損傷病人胃腸功能的影響也趨于復(fù)雜。本研究旨在探析目前臨床常用措施對(duì)于重型顱腦損傷病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)不耐受的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素，為采用更合理的臨床措施，進(jìn)一步降低喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心、回顧性研究，收集2013 年3 月—2019 年3 月重慶市某三級(jí)甲等醫(yī)院綜合重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）收治的重型顱腦損傷病人的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2016 年中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)損傷與修復(fù)分會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，有明確腦外傷病史，且經(jīng)頭顱CT 和/或MRI 檢查證實(shí)為顱腦損傷；格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）3～8 分；受傷前無(wú)其他臟器病變，無(wú)營(yíng)養(yǎng)、免疫及代謝的相關(guān)疾??；年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：已經(jīng)開(kāi)始實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；ICU 停留時(shí)間<5 d 和/或非喂養(yǎng)不耐受原因致腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間<3 d；合并腹部損傷和/或已存在胃腸動(dòng)力障礙；孕產(chǎn)婦；住院期間病例資料記錄不全者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[醫(yī)研倫審（2019）第04 號(hào)]。

1.2 研究方法

1.2.1 喂養(yǎng)不耐受判斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究喂養(yǎng)不耐受的判定標(biāo)準(zhǔn)參考2012 歐洲危重病學(xué)會(huì)腹部問(wèn)題協(xié)作組[8]關(guān)于喂養(yǎng)不耐受的定義并結(jié)合臨床實(shí)際情況：腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過(guò)程中發(fā)生腹瀉、腹脹、便秘、胃潴留等胃腸道不良反應(yīng)；臨床原因致腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)暫停或減少，使病人72 h 內(nèi)無(wú)法達(dá)到25～30 kcal/(kg·d)目標(biāo)熱量的80%。其中腹瀉指1 d 有多于3 次或更多的松散、水樣便，同時(shí)便量在200～250 g/d 或1 次松散、水樣便明顯超過(guò)250 g；便秘指連續(xù)3 d 未排便；胃潴留指6 h 內(nèi)累計(jì)胃殘余量大于250 mL。

1.2.2 資料收集方法 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)查詢醫(yī)囑信息獲取相關(guān)臨床措施及用藥情況；通過(guò)重癥監(jiān)護(hù)系統(tǒng)收集病人胃腸癥狀，并使用自行設(shè)計(jì)病例報(bào)告表由兩名研究者對(duì)相關(guān)信息進(jìn)行收集、錄入。

1.2.3 資料收集內(nèi)容 資料收集內(nèi)容包括病人一般資料，自腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)日起連續(xù)5 d 臨床主要醫(yī)療、護(hù)理措施及胃腸癥狀，以喂養(yǎng)不耐受發(fā)生為觀察終點(diǎn)。①醫(yī)囑提取內(nèi)容包括脫水劑、抑酸劑、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥、抗生素、促動(dòng)力藥、導(dǎo)瀉劑、益生菌等重型顱腦損傷病人臨床常用藥物使用情況，以及是否行早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（傷后48 h 內(nèi)）、間斷胃腸減壓、聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)，序貫性給予整蛋白、機(jī)械通氣、保留灌腸等腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)醫(yī)療、護(hù)理措施。②胃腸癥狀包括每日胃殘余量，排便次數(shù)與量，是否腹脹、嘔吐。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EpiData 3.1 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)、百分比表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；對(duì)單因素分析中P<0.1的指標(biāo)行二分類Logistic 回歸分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 6 年間ICU 共收治324 例重型顱腦損傷病人，剔除入ICU 前已進(jìn)食78 例，ICU 停留時(shí)間<5 d 和（或）非喂養(yǎng)不耐受原因致腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間<3 d 71例；合并腹部損傷和（或）已存在胃腸動(dòng)力障礙25 例；年齡<18歲7例，孕婦2例，記錄不全4例，最終納 入137 例鼻飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)病人。其中男101 例，女36 例；年齡48.0(32.0,60.0)歲；GCS 評(píng) 分3～5 分39 例，占28.47%；致傷原因主要包括車禍、高處墜落、摔傷以及其他。

2.2 重型顱腦損傷病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)不耐受發(fā)生情況 本研究結(jié)果顯示，82 例發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。包括便秘29 例（35.4%）、腹瀉20 例(24.4%)、胃潴留14 例(17.1%)、腹脹6 例(7.3%)、嘔吐3 例（3.7%）、便秘合并胃潴留4 例(4.9%)、嘔吐合并便秘2 例(2.4%)、腹脹合并腹瀉1例(1.2%)、腹脹合并胃潴留1例(1.2%)、腹瀉合并便秘1 例(1.2%)、嘔吐合并腹瀉及胃潴留1 例(1.2%)，其中4 例病人72 h 未達(dá)目標(biāo)熱量的80%；喂養(yǎng)不耐受發(fā)生在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)后的（2.80±1.45）d 內(nèi)。

2.3 一般資料及臨床醫(yī)療護(hù)理措施的單因素分析①一般資料。結(jié)果顯示，GCS 評(píng)分對(duì)病人喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。②醫(yī)療護(hù)理措施。使用脫水劑、保留灌腸、抑酸劑、鎮(zhèn)痛劑、促動(dòng)力藥組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；鎮(zhèn)靜劑、間斷胃腸減壓、機(jī)械通氣、使用抗生素≥3 d、聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)、早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、血管活性藥、口服導(dǎo)瀉劑、序貫性腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、益生菌組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 一般資料及臨床常用醫(yī)療護(hù)理措施的單因素分析結(jié)果

2.4 臨床醫(yī)療護(hù)理措施的Logistic 回歸分析 將單因素分析中P<0.1的醫(yī)療護(hù)理措施相關(guān)指標(biāo)納入Logistic回歸模型。雖然年齡、性別的單因素分析結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但作為影響臨床措施實(shí)施效果的主要因素，與顱腦損傷程度共同作為混雜因素代入模型并對(duì)各自變量賦值（見(jiàn)表2），結(jié)果顯示，使用促動(dòng)力藥是保護(hù)因素，顱腦損傷程度、抑酸劑、鎮(zhèn)痛劑是危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表2 自變量賦值

表3 臨床常用措施的Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1 重型顱腦損傷病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率較高 重型顱腦損傷病人因中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害及炎癥反應(yīng)，胃腸功能障礙較其他創(chuàng)傷病人出現(xiàn)更早、嚴(yán)重程度更高[9]。2007 年，關(guān)于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的一項(xiàng)回顧性研究顯示，重型顱腦損傷病人喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率高達(dá)80%[10]。本研究中該類病人喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率為59.9%。分析原因可能為：近年來(lái)，臨床醫(yī)療、護(hù)理技術(shù)水平的不斷提升，對(duì)胃腸功能的保護(hù)措施更加全面，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持技術(shù)更加合理規(guī)范，促進(jìn)了重型顱腦損傷病人胃腸功能的恢復(fù)，有效降低了喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率。但是，重型顱腦損傷病人的喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率仍處于較高水平，降低喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率仍是亟須解決的問(wèn)題。對(duì)本組病例喂養(yǎng)不耐受的臨床癥狀進(jìn)行分析，發(fā)生率最高的為便秘，其次為腹瀉、胃潴留等。顱腦損傷相關(guān)胃腸功能障礙多表現(xiàn)為胃腸動(dòng)力下降、腸屏障及吸收功能減弱[11]。顱腦損傷后下丘腦-垂體-腎上腺軸與腦-腸軸活動(dòng)紊亂、腦腸肽分泌異常[12]；腸上皮細(xì)胞凋亡致使屏障功能受損，腸道炎癥反應(yīng)加重[13]；顱內(nèi)壓升高、應(yīng)激性血糖升高[14]；加之鎮(zhèn)痛劑等藥物的應(yīng)用，以上因素均可抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致排便功能障礙和胃潴留。此外，重型顱腦損傷病人常使用脫水劑降低顱內(nèi)壓，易造成腸道水分流失，增加便秘風(fēng)險(xiǎn)[15]。但在本研究多因素分析中，未顯示脫水劑是喂養(yǎng)不耐受的危險(xiǎn)因素，這可能與脫水劑使用時(shí)間主要集中于傷后1 周內(nèi)腦水腫高峰期，對(duì)損傷后期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性影響較小有關(guān)。重型顱腦損傷后發(fā)生腹瀉與以下原因有關(guān)：顱腦損傷后腸道應(yīng)激性缺血缺氧可致腸絨毛高度、表面積減少致使腸道吸收功能減弱[16]，易發(fā)生吸收障礙性腹瀉。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)實(shí)施過(guò)程中導(dǎo)致腹瀉的因素亦較多，如使用抗生素可引起腸道菌群失調(diào)性腹瀉[17]?？股叵嚓P(guān)腹瀉不但受應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)的影響，老年、女性、重復(fù)用藥也可增加其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。本研究病人主要以中青年男性為主，可能是本研究未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗生素≥3 d 是重型顱腦損傷發(fā)生喂養(yǎng)不耐受危險(xiǎn)因素的原因。

3.2 臨床常用措施對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性的影響

3.2.1 促動(dòng)力藥 促動(dòng)力藥是通過(guò)增加胃腸推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)來(lái)改善胃輕癱和腸動(dòng)力不足，同時(shí)還可縮短細(xì)菌滯留時(shí)間，減少細(xì)菌和內(nèi)毒素易位的機(jī)會(huì)[19]。多項(xiàng)研究[20‐22]及指南[23]均對(duì)促動(dòng)力藥治療重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)不耐受的效果予以肯定，但對(duì)預(yù)防性應(yīng)用促動(dòng)力藥的觀點(diǎn)目前并不一致。Diamond 等[24]對(duì)近年相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，評(píng)價(jià)促動(dòng)力藥對(duì)重癥腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)病人的作用及效果，并提出重癥病人應(yīng)盡早、預(yù)防性應(yīng)用促動(dòng)力藥以提高腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性。2015 年加拿大臨床實(shí)踐指南[25]也推薦在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)起始時(shí)期可以考慮應(yīng)用促動(dòng)力藥以更好地促進(jìn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性。而Lewis 等[26]一項(xiàng)評(píng)價(jià)促動(dòng)力藥在重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)期間應(yīng)用的有效性Meta 分析顯示，預(yù)防性用促動(dòng)力藥并沒(méi)有顯著減少重癥病人喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，但該研究未對(duì)不同類型的重癥病人做亞組分析。本研究顯示，預(yù)防性應(yīng)用促動(dòng)力藥是保護(hù)因素，進(jìn)一步證明了預(yù)防性應(yīng)用促動(dòng)力藥可有效提高重型顱腦損傷病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性，減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生。但由于回顧性資料的局限性以及樣本量相對(duì)較少，下一步尚需要進(jìn)行大樣本前瞻性臨床試驗(yàn)以明確預(yù)防性用促動(dòng)力藥對(duì)重型顱腦損傷病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性的影響。

3.2.2 鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛劑 鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛劑是重型顱腦損傷病人常用治療措施，不但可以減輕病人疼痛、防止躁動(dòng)的發(fā)生，還可以提高局部腦血流量和代謝需求的耦合，降低腦血容量及顱內(nèi)壓水平[27‐28]。本研究結(jié)果顯示，鎮(zhèn)痛劑是喂養(yǎng)不耐受發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床鎮(zhèn)痛劑包括以嗎啡為代表的阿片類鎮(zhèn)痛劑以及非甾體類消炎藥等非阿片類鎮(zhèn)痛劑。阿片類鎮(zhèn)痛劑是強(qiáng)效的中樞鎮(zhèn)痛劑之一，通過(guò)刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ 阿片受體起到鎮(zhèn)痛作用，分布在腸道神經(jīng)系統(tǒng)的μ 受體同樣會(huì)受到刺激，從而引發(fā)幽門、膽管括約肌張力增加；腸、膽管、胰腺分泌物減少，腸道對(duì)水吸收增加，最終致使胃腸動(dòng)力減弱，臨床常表現(xiàn)為便秘、腹脹等[29]?，F(xiàn)有證據(jù)表明非阿片類鎮(zhèn)痛劑可以減少阿片類藥物的用量和不良反應(yīng)[30]。但其中非甾體類消炎藥因自身呈酸性亦可直接對(duì)胃黏膜造成損害，還能通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX）活性,阻斷PGs 合成，破壞胃黏膜血液循環(huán)[31]，繼而影響胃排空[32]。因此，當(dāng)病人應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑時(shí)應(yīng)對(duì)使用效果進(jìn)行及時(shí)評(píng)估，以減少鎮(zhèn)痛劑的使用頻次及劑量，合理應(yīng)用阿片類及非阿片類鎮(zhèn)痛劑，減少其對(duì)重型顱腦損傷病人胃腸功能的損害。既往研究表明，臨床鎮(zhèn)靜基本藥物丙泊酚以劑量依賴方式抑制胃腸動(dòng)力，即小劑量對(duì)胃腸動(dòng)力抑制較弱[33]，而本研究中未對(duì)鎮(zhèn)靜劑的使用劑量進(jìn)行記錄、分析，可能是導(dǎo)致鎮(zhèn)靜劑的使用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。

3.2.3 抑酸劑 本研究結(jié)果顯示，使用抑酸劑是重型顱腦損傷病人發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。應(yīng)激性潰瘍是重型顱腦損傷病人常見(jiàn)并發(fā)癥之一，臨床上通常應(yīng)用抑酸劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。近期相關(guān)綜述表明，抑酸劑的應(yīng)用可導(dǎo)致細(xì)菌過(guò)度增殖、胃排空延遲、胃內(nèi)pH 增高、黏液黏度降低以及改變腸道菌群結(jié)構(gòu)等不良反應(yīng)，還可增加病人發(fā)生肺炎及胃腸道感染等概率[34]。一項(xiàng)納入50 項(xiàng)臨床研究的Meta 分析顯示，應(yīng)用抑酸劑可以顯著增加住院病人發(fā)生艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)，繼而引起腹瀉[35]。臨床研究表明，開(kāi)展早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，可有效降低重型顱腦損傷病人發(fā)生應(yīng)激性潰瘍風(fēng)險(xiǎn)，減少抑酸劑的應(yīng)用[36]。因此，對(duì)重型顱腦損傷病人于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后開(kāi)展早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，對(duì)減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生具有重要意義。

3.2.4 其他措施 在既往研究中發(fā)現(xiàn)，一些臨床措施可影響病人的胃腸功能，但在本研究結(jié)果中未能進(jìn)入回歸方程，可能與部分措施對(duì)胃腸功能影響受多種因素作用有關(guān)。例如機(jī)械通氣病人可由于腹內(nèi)壓增高導(dǎo)致胃腸道血流灌注異常[37]，呼吸機(jī)性相關(guān)肺炎（ventila‐tor‐associated pneumonia,VAP）若發(fā)生菌血癥[38]，可增加腹瀉風(fēng)險(xiǎn)。但通氣模式[39]及時(shí)長(zhǎng)[40]會(huì)影響腹內(nèi)壓、VAP 的程度。另外依據(jù)隆德概念，本組病人早期應(yīng)用輕微過(guò)度通氣，可避免腦血管過(guò)度收縮，降低腦血容量[41]，減少對(duì)胃腸動(dòng)力的抑制，可能是本研究中機(jī)械通氣未增加重型顱腦損傷病人發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的原因。對(duì)于便秘病人，保留灌腸常作為輔助措施用以促進(jìn)病人排便。本研究單因素分析中保留灌腸對(duì)減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但在回歸模型中沒(méi)有得到陽(yáng)性結(jié)果。分析原因：一方面可能與肛管的插入深度、體位有關(guān)[42]，重型顱腦損傷病人常用鎮(zhèn)靜、機(jī)械通氣等措施可影響其體位的有效擺放及肛管置入深度，繼而影響灌腸后的排便效果；另一方面，重型顱腦損傷病人可能傷及排便中樞，造成排便反射遲鈍，也會(huì)影響灌腸后的排便率[43]。此外，在既往研究中發(fā)現(xiàn)益生菌具有改善重型顱腦損傷病人胃腸動(dòng)力[44]，降低腸黏膜通透性，提高機(jī)體免疫功能[45]，促進(jìn)小腸絨毛增生，加快腸黏膜恢復(fù)[46]，縮短達(dá)到目標(biāo)喂養(yǎng)天數(shù)[47]的作用。但是本研究未發(fā)現(xiàn)其對(duì)喂養(yǎng)不耐受具有改善作用，這有可能與益生菌的療效易受到喂養(yǎng)方式、劑量、菌種類別、活性程度、起效時(shí)間等影響有關(guān)。綜上所述，臨床一些保護(hù)或抑制胃腸功能的措施在實(shí)際應(yīng)用中易受劑量、應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)、操作技巧等諸多因素的影響，醫(yī)護(hù)人員在實(shí)施過(guò)程中需要探討和關(guān)注細(xì)節(jié)，并通過(guò)優(yōu)化實(shí)施方案，以確保對(duì)胃腸功能的改善作用。

4 小結(jié)

重型顱腦損傷病人病情危重、治療措施復(fù)雜，在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過(guò)程中極易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。本研究從該類病人臨床常用措施的角度分析了不同措施對(duì)重型顱腦損傷病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性的影響，結(jié)果顯示，在治療過(guò)程中使用抑酸劑及鎮(zhèn)痛劑是腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性的危險(xiǎn)因素，預(yù)防性應(yīng)用促動(dòng)力藥是保護(hù)性因素，這一發(fā)現(xiàn)可為進(jìn)一步提升重型顱腦損傷病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性防治效果提供啟示和參考。