王 茜

0引言

淚道阻塞是眼科的常見病、多發(fā)病[1]，癥狀主要為溢淚，易發(fā)展為急慢性淚囊炎，對患者的生活和工作造成極大的影響。目前，淚道置管術、鼻腔淚囊吻合術(dacryocystorhinostomy，DCR)、內窺鏡下淚囊鼻腔吻合術(endoscopic endonasal dacryocystorhinostomy，EE-DCR)、結膜淚囊鼻腔吻合術(conjunctivodacryocystorhinostomy，CDCR)等手術方式治療淚道阻塞疾病已較為成熟。其中，淚道置管術治療機制是應用引流管對淚囊和淚道阻塞部位進行支撐、隔離、擴張和引流，結合淚道藥液沖洗、淚道內注藥等綜合治療，為淚道的自我康復創(chuàng)造良好環(huán)境并贏得時間，待炎性阻塞的淚道修復成為通暢的生理淚道后，取出置入的引流管，其不損傷和改變生理淚道的解剖結構，不改變淚液排出路徑[2]。臨床上可見部分患者淚道阻塞為化療后繼發(fā)，據(jù)文獻報道[3-4]，全身應用5-氟尿嘧啶(5-FU)和多烯紫杉醇能引起鼻淚管阻塞以及淚點和淚小管狹窄與阻塞。本研究對我院使用抗腫瘤藥物5-FU、替吉奧(S-1)或多烯紫杉醇化療后繼發(fā)淚道阻塞的50例100眼患者進行觀察，從而分析雙淚小管式人工淚管置入術治療化療后繼發(fā)淚道阻塞的手術時機與療效。

表1 患者使用的與淚道阻塞相關抗腫瘤藥物及其原發(fā)病例

性別多西紫杉醇5-FUS-1合計胃癌乳腺癌前列腺癌乳腺癌結腸癌胃癌男307041226女55032924 合計2092150

1對象和方法

1.1對象回顧性分析。收集2015-07/2018-04我院眼科因溢淚就診并診斷為化療后繼發(fā)淚道阻塞患者50例100眼，其中男26例，女24例；年齡39～89(平均65.64±11.23)歲，原發(fā)腫瘤為胃癌、乳腺癌、前列腺癌或結腸癌(表1)，所有患者均為雙眼發(fā)病。按手術日距首次化療開始日時間分為3組，第1組≤180d(24眼)，平均年齡66.58±10.54歲，上淚道系統(tǒng)阻塞或狹窄12眼，下淚道系統(tǒng)阻塞或狹窄3眼，上下淚道系統(tǒng)合并阻塞或狹窄9眼；第2組>180～<360d(36眼)，平均年齡63.50±12.37歲，上淚道系統(tǒng)阻塞或狹窄17眼，下淚道系統(tǒng)阻塞或狹窄4眼，上下淚道系統(tǒng)合并阻塞或狹窄15眼；第3組≥360d(40眼)，平均年齡67.00±10.81歲，上淚道系統(tǒng)阻塞或狹窄20眼，下淚道系統(tǒng)阻塞或狹窄6眼，上下淚道系統(tǒng)合并阻塞或狹窄14眼。三組患者年齡、阻塞情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(F=0.506，P=0.606；χ2=0.486，P=0.975)。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，經患者或者其家屬同意，并簽署知情同意書。

1.1.1納入標準(1)在我科確診為化療后繼發(fā)淚道阻塞患者，手術干預前已完成或在拔管前的隨訪期間完成預定化療方案；(2)因惡性腫瘤接受化療，方案中使用多西紫杉醇、5-FU或S-1抗腫瘤藥物。

1.1.2排除標準合并急、慢性淚囊炎患者，既往有淚道疾病史及手術史、面部外傷史患者，合并瞼內外翻、球結膜松弛、淚阜肥大等影響淚液引流疾病的患者，合并嚴重鼻部疾病如鼻中隔嚴重偏曲、鼻息肉等患者，因惡性腫瘤全身情況較差無法耐受手術或術后無法規(guī)律復查的患者。

1.2方法

1.2.1手術方法三組患者均行雙淚小管式人工淚管置入術。手術予20g/L利多卡因注射液做眶下、滑車下神經阻滯麻醉，鹽酸丙美卡因滴眼液眼表和鼻腔黏膜表面麻醉，鹽酸羥甲基唑啉噴霧劑噴鼻收縮鼻黏膜。手術使用雙淚小管式人工淚管?；颊呷フ硌雠P位，常規(guī)消毒鋪巾麻醉后，淚點擴張器擴張淚點，將帶記憶鋼絲的9號淚道探針經下淚點探通淚道，導絲從前鼻孔伸出(部分患者需鼻內窺鏡下引導)，牽引硅膠人工淚管逆行進入鼻淚道，從下淚點穿出。同樣方法引導4-0滌綸編織線由上淚點穿出。將編織線與經下淚點穿出的硅膠人工淚管牽引線連接，經上淚點下行。硅膠管兩端于前鼻孔處保持一定張力打結后推入鼻前庭。存在淚小管、淚總管阻塞的患者使用淚道內窺鏡系統(tǒng)輔助手術，利用其微鉆鉆切疏通阻塞部位。雙眼手術操作步驟相同。術后使用左氧氟沙星滴眼液、氟米龍滴眼液4次/d，點眼2wk；生理鹽水、左氧氟沙星滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液沖洗淚道，1次/wk，持續(xù)4wk；之后每月復查沖洗淚道直至術后6mo拔管。手術和操作由同一熟練掌握淚道內窺鏡操作和淚道置管手術的醫(yī)師完成。

表2 三組患者術后1a的療效眼

組別有效治愈好轉無效合計有效率(%)第1組14642483.3第2組184143661.1第3組102284030.0 合計42124610054.0

注：第1組：≤180d；第2組：>180～<360d；第3組：≥360d。

1.2.2術后隨訪手術治療后均進行至少12mo的隨訪，術后6mo拔管，每次復查均予裂隙燈下眼表檢查及淚道的沖洗或探通檢查(拔管前使用7號沖洗型探通針頭，拔管后使用9號沖洗型探通針頭)并登記記錄。術后12mo根據(jù)以下標準判斷療效：(1)治愈：患者溢淚等相關癥狀消失，沖洗淚道通暢，熒光素鈉試驗能從結膜囊流入下鼻道；(2)好轉：仍有溢淚等癥狀但明顯減輕，沖洗淚道通暢，熒光素染色消失試驗延遲；(3)無效：癥狀無緩解，沖洗淚道不通。有效：治愈和好轉均視為手術成功，合并計為有效[5]。

統(tǒng)計學分析：采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

所有患者隨訪過程中，均未見淚點撕裂、淚點肉芽腫等嚴重手術并發(fā)癥，術后12mo根據(jù)標準判定療效，第1組、第2組、第3組患者手術有效率分別為83.3%、61.1%和30.0%(表2)，隨著手術干預時間的推遲，手術有效率明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=18.322，P<0.01)。

所有患者中，使用抗腫瘤藥物多西紫杉醇、S-1、5-FU患者手術有效率分別為52.5%(12例21眼)，50.0%(15例21眼)，66.7%(6例12眼)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.469，P=0.480)。所有患者中，24%患者溢淚癥狀出現(xiàn)在化療開始后3mo內，56%患者溢淚癥狀出現(xiàn)在化療開始后6mo內，所有患者均為化療后1a內出現(xiàn)溢淚癥狀。第1組患者主訴開始出現(xiàn)溢淚癥狀至手術日時間平均為32.08±8.03d，第2組平均為92.11±55.22d，第3組平均為264.20±124.77d，差異有統(tǒng)計學意義(F=77.647，P<0.01)。

對于此次置管手術無效患者，其中可順利探通、阻塞不嚴重的患者，建議再次置管；鼻淚管阻塞嚴重、上淚道系統(tǒng)仍可探通的患者，行雙淚小管式人工淚管置入聯(lián)合EE-DCR術；上淚道系統(tǒng)阻塞嚴重、解剖位置探通不確定患者，行CDCR術。其中共有11例患者拒絕進一步手術治療或轉上級醫(yī)院進一步治療(表3)。

表3 手術無效患者進一步診療措施情況例(眼)

組別二次手術拒絕再次置管置管+EEDCRCDCR合計第1組1(1)1(2)1(1)03(4)第2組3(5)1(2)2(3)2(4)8(14)第3組7(11)3(6)3(4)5(7)18(28)合計11(17)5(10)6(8)7(11)29(46)

注：第1組：≤180d；第2組：>180～<360d；第3組：≥360d。

3討論

化療有效地增加了各種惡性腫瘤患者的生存率。多烯紫杉醇是一種新型植物堿類半合成抗腫瘤化療藥，對多種化療耐藥性實體瘤有效，具有較高的抗腫瘤活性，是對抗中晚期乳腺癌和其他常見惡性腫瘤的一種有效的化療藥物[6]。5-FU屬于尿嘧啶類抗代謝藥，作用機制為其進入體內轉化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸而發(fā)揮其影響DNA合成的作用，還可轉化為氟尿嘧啶核苷，繼而生成氟尿嘧啶二磷酸尿苷，以偽代謝產物形式摻入RNA，導致蛋白質合成受到干擾，該藥物優(yōu)先被增生活躍的腫瘤組織攝取，為常用化療藥物之一[7]。S-1是一種口服氟尿嘧啶衍生物，由替加氟(tegafur，F(xiàn)T)、吉美嘧啶(gimeracil，CDHP)、奧替拉西鉀(potassiumoxonate，OXO)三種成分組成，其在亞洲人群中已經顯示出良好的療效和可耐受的毒副作用，在日本已經成為治療進展期胃癌的一線化療藥物。雖然這些抗腫瘤藥物有著明確的臨床療效，但其在殺滅腫瘤細胞的同時，對正常細胞也有很大的破壞作用，具有快速增殖細胞成分的組織，如黏膜、胃腸道、骨髓和皮膚易于受到影響并產生副作用。近年來，淚道阻塞已作為一種臨床化療并發(fā)癥而被認識，其帶來的溢淚癥狀嚴重影響患者的生活質量。

Esmaeli等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在每周接受1次多烯紫杉醇治療的患者中，50%患者出現(xiàn)溢淚癥狀，而在每3wk接受1次多烯紫杉醇治療的患者中，該比例有所減少。Fezza等[4]研究發(fā)現(xiàn)，全身應用5-FU治療癌癥的患者，30%出現(xiàn)淚道問題。Tabuse等[9]研究將胃癌患者使用S-1治療后發(fā)生的溢淚癥狀分為3級，其中2級和3級溢淚發(fā)生率為25.3%。本研究未做相關調查，但可以發(fā)現(xiàn)24%患者溢淚癥狀出現(xiàn)在化療開始后3mo內，56%患者溢淚癥狀出現(xiàn)在化療開始后6mo內，此次研究所有患者均為化療后1a內出現(xiàn)的溢淚癥狀。此類化療藥物對淚道系統(tǒng)的損傷可在用藥后短期內即出現(xiàn)。本研究第1組患者主訴開始出現(xiàn)溢淚癥狀至手術日時間平均為32.08±8.03d，第2組平均為92.11±55.22d，第3組平均為264.20±124.77d，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)?？紤]隨著手術時間的推遲，患者淚道阻塞病程延長，但因患者對溢淚癥狀主觀感受的個體差異，無法精確計算淚道阻塞的病程，故采取根據(jù)手術日距首次化療開始日時間進行分組。

全身應用這些抗腫瘤藥物能引起鼻淚管阻塞以及淚點、淚小管的狹窄和阻塞，其機制可能為藥物在淚液中的分泌和藥物直接作用于淚道系統(tǒng)黏膜引起慢性炎癥，導致淚道廣泛的水腫和纖維化，最終粘連阻塞，可對淚道系統(tǒng)造成永久性的損害，化療停止后損傷不可逆[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，這種化療后繼發(fā)的淚道阻塞多為雙眼同時發(fā)病，患者均存在淚點和淚小管的狹窄或阻塞，考慮為淚點和淚小管上皮細胞的快速增殖細胞受損，導致固有層結構發(fā)生慢性炎癥而產生狹窄[10]。本研究所有患者中，使用抗腫瘤藥物多西紫杉醇、S-1、5-FU患者手術有效率分別為52.5%(12例21眼)，50.0%(15例21眼)，66.7%(6例12眼)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.469，P=0.480)。此外，文獻報道甲氨蝶呤、絲裂霉素也具體相同淚道損傷作用[11-12]。

本研究中，我們采用雙淚小管式人工淚管置入術對所有患者進行治療，鼻內窺鏡和淚道內窺鏡輔助手術。此種手術能較好地擴張支撐淚點及淚小管，手術創(chuàng)傷較小，不改變生理淚道的解剖結構，不損傷眼輪匝肌和內眥韌帶，保留了淚泵功能，美觀且患者滿意度高。術后隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，術后12mo判定手術療效，第1組、第2組、第3組患者手術有效率分別為83.3%、61.1%和30.0%，隨著手術干預時間的推遲，手術有效率明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=18.322，P<0.01)，早期手術干預對療效有積極作用，考慮淚液排出系統(tǒng)黏膜的基質纖維化及炎癥隨著時間進行性加重，嚴重的淚道正常黏膜缺失使得置管期間黏膜重塑困難，拔管后纖維化的組織迅速再次粘連阻塞。因此，我們建議其他相關科室醫(yī)生在患者接受化療后，注意詢問患者有無溢淚等相關癥狀，必要時轉眼科醫(yī)師?？茩z查，實現(xiàn)早期診斷，盡量在淚道狹窄時即進行手術干預。確診后，對于輕癥患者，可以短期局部給予類固醇類滴眼液以減輕淚道黏膜炎癥，并在患者接受化療藥物滴注或口服過程中頻繁使用人工淚液滴眼稀釋淚液中化療藥物濃度；對于中度及進展期患者，予雙淚小管式人工淚管置入術對淚道進行再通和支撐作用；對于重度粘連及阻塞患者，因考慮手術有效率低或粘連嚴重無法找到正常淚道解剖結構而無法置管，建議行DCR、EE-DCR或CDCR聯(lián)合Jones管置入。對于本研究無效的46眼，除17眼放棄治療或轉上級醫(yī)院治療，其余29眼分別行再次置管術、EE-DCR聯(lián)合置管或CDCR聯(lián)合Jones管置入術。其中CDCR手術較為復雜，需要合并置入玻璃Jones管，較易出現(xiàn)義管的移位、阻塞，因其雙向性患者不適癥狀常見，且需要定期清洗。早期發(fā)現(xiàn)、手術干預，能盡量挽救及保留淚小管功能，避免施行CDCR。需要注意的是，臨床上部分患者因主訴溢淚就診，門診護士予淚道沖洗時患者咽部有水流，就判定為淚道通暢，忽略了淚點和淚小管狹窄的情況，因此我們建議門診醫(yī)生在淚道沖洗前注意裂隙燈下觀察淚點開口情況，或由醫(yī)生本人使用淚道探針進行沖洗，明確淚小管是否狹窄。

在Taher等[5]研究中，使用雙淚小管式人工淚管置入術治療原發(fā)性完全性淚道阻塞人群的手術有效率為50%，與本研究中所有患者手術總體有效率相近(54.0%)?；熀罄^發(fā)淚道阻塞的患者在手術治療上療效是否差于原發(fā)性淚道阻塞的患者，有待于其他研究繼續(xù)完善。

綜上所述，接受化療藥物治療的患者，應在療程開始后定期篩查有無溢淚癥狀，并檢查淚點、淚小管、鼻淚管情況。對于輕癥患者，局部應用皮質激素滴眼液、人工淚液可減輕黏膜炎癥，稀釋淚液中藥物的濃度，從而減少淚道系統(tǒng)黏膜的組織學改變。一旦發(fā)現(xiàn)淚道狹窄和阻塞進行性加重，需及時行人工淚管置入術干預，改善預后，避免施行更為復雜的DCR或CDCR。但由于本研究樣本量較小，其結果有待更大樣本量研究進行驗證，從而探索在合理時機下手術干預治療患者化療后繼發(fā)的淚道阻塞，在挽救患者生命的同時提高患者的生存質量。