曹 棨 綜述，米 佳 審校

廣西壯族自治區(qū)南寧市第一人民醫(yī)院兒科，廣西南寧 530010

生長激素(GH)是一種蛋白質(zhì)激素，可促進蛋白質(zhì)合成及脂肪分解，并抑制糖異生，從而參與機體的生長發(fā)育及免疫等多種生理過程，是多功能的細胞因子激素。GH缺乏可出現(xiàn)血脂代謝紊亂，引起機體脂肪異常分布，體脂含量上升。相反，GH水平升高，體脂含量減少。因此，GH可促進脂肪組織分解。近年來，GH與脂肪組織的關(guān)系研究較多，本文就GH與脂肪組織的關(guān)系進行綜述。

1 GH概述

GH主要由腦垂體前葉合成、儲存及分泌，其編碼基因位于17q22-24，由191個氨基酸殘基組成。GH與靶細胞膜表面的GH受體(GHR)結(jié)合，誘導受體構(gòu)象發(fā)生改變，激活GHR介導的信號轉(zhuǎn)導，將信號從細胞外傳入細胞內(nèi)，從而調(diào)節(jié)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，調(diào)控機體的生長發(fā)育和代謝功能。

GH與二聚化的GHR結(jié)合誘導受體發(fā)生構(gòu)象變化，從而活化與激活信號介導的一系列生物學作用。由于GHR不具有酪氨酸激酶活性，需要非受體酪氨酸激酶介導其發(fā)揮生理作用[1]，其中JAK家族是非受體酪氨酸激酶的重要成員之一。GH與GHR結(jié)合后聚集JAK2，使GHR磷酸化，激活下游信號通路，包括STAT通路、MAPK通路、PI3K通路和PKC通路[2-3]。其中研究較多的為JAK2-STAT信號通路，該通路通過激活JAK2磷酸化信號傳導子及轉(zhuǎn)錄激活子STAT，隨后磷酸化的STAT與GHR分離，形成二聚體轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，與靶基因啟動子結(jié)合，啟動目的基因的轉(zhuǎn)錄及表達[4]，其中活化的STAT5a和STATb可促進包括胰島素樣生長因子1 (IGF-1)在內(nèi)的多個靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控組織細胞的增殖及代謝。

GH與脂肪代謝密切相關(guān)，研究表明，GH缺乏可導致人體脂肪含量增加[5]，給予GH治療后，機體脂肪含量下降[6]。GH缺乏的患兒其脂肪含量異常增加，且以內(nèi)臟脂肪增加顯著，并與GH的缺乏程度有關(guān)[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，應用GH治療1年后，機體脂肪含量減少15%，而瘦體質(zhì)量增加40%[8]。因此，GH與機體脂肪含量密切相關(guān)，可促進脂肪的分解。

2 脂肪組織

脂肪組織包括脂肪細胞、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、前脂肪細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞等。脂肪細胞是脂肪組織的重要組成部分，占脂肪組織的90%。脂肪組織可分為白色脂肪(WAT)和棕色脂肪(BAT)，這兩種脂肪組織的脂肪細胞數(shù)量、細胞組成、細胞來源和功能各不相同。WAT的細胞數(shù)目遠多于BAT。BAT來源于軸旁中胚層(Myf5陽性祖細胞)[9]；此外，在腎上腺素的刺激下可使來源于側(cè)板中胚層(即Myf5陰性祖細胞)的WAT轉(zhuǎn)化為BAT，這部分細胞即為米色脂肪[10]。WAT細胞富含脂滴，占細胞體積的90%以上，以三酰甘油的形式儲存能量，BAT脂肪細胞包含許多小脂滴、細胞質(zhì)和細胞器，其中包括多嵴線粒體[11]。由于線粒體上的差異，鉀離子通道K3(KCNK3)、解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)和線粒體肌酸激酶1(CKMT1)在BAT中表達，而在WAT中不表達。WAT是儲能組織，通過分泌細胞因子和激素調(diào)節(jié)機體能量代謝，體內(nèi)WAT堆積過多可引起肥胖和肥胖相關(guān)性疾病。而BAT是耗能組織，參與非寒戰(zhàn)性產(chǎn)熱和食物誘導性產(chǎn)熱。二者共同維持機體能量的代謝平衡。

脂肪組織是重要的內(nèi)分泌器官，可以分泌瘦素、內(nèi)脂素、脂聯(lián)素等脂肪因子及炎性因子，其新陳代謝受到多種激素調(diào)節(jié)。瘦素可促進BAT對糖的利用，并抑制WAT的糖代謝。雌激素缺乏導致BAT生成UCP1減少及WAT生成UCP2減少，從而抑制機體氧化磷酸化。GH可促進WAT生成UCP2同時降低BAT表達UCP1，調(diào)節(jié)機體產(chǎn)能，并影響機體脂肪代謝[11]。

3 GH與脂肪組織

3.1不同部位脂肪組織與GH 機體不同部位的脂肪含量不同，可能由于不同部位的脂肪組織對激素的敏感性不同，引起脂肪組織的差異性蓄積。研究表明，GH缺乏的患兒體脂含量異常增加，且內(nèi)臟脂肪增加顯著[7]；肢端肥大癥患者機體脂肪含量下降，其中內(nèi)臟脂肪顯著減少[12]。給予GH缺乏的患者GH[0.013～0.026 mg/(kg·d)]治療26周后，總脂肪含量減少了9.4%，皮下脂肪減少13%，而內(nèi)臟脂肪減少達到30%[13]。萊倫氏綜合征患者皮下和腹部脂肪明顯增加，并且皮下脂肪增加最明顯[14]；去除GHR基因(GHR-/-)和表達GH拮抗劑(GHA)的小鼠，其脂肪含量顯著增加，且大部分脂肪蓄積在皮下組織[15]。相反，GH轉(zhuǎn)基因(bGH)小鼠的體脂含量減少，其皮下脂肪減少更為顯著[16]。給予4種不同劑量的GH對肥胖小鼠進行皮下注射6周，發(fā)現(xiàn)小鼠皮下和腸系膜脂肪組織對GH治療最敏感，且呈劑量依賴性[17]。以上研究顯示，不同部位脂肪組織對GH的敏感性不同，以皮下脂肪組織對GH的敏感性最高，其次為內(nèi)臟脂肪組織。當GH減少，皮下脂肪增加最明顯，其次為內(nèi)臟脂肪；相反，當GH水平較高，皮下脂肪減少最顯著。

3.2GH對脂肪細胞的影響 GH或IGF-1是前脂肪細胞增殖和分化的重要激素。不同部位脂肪組織的前脂肪細胞對GH的反應不同[18]。從去除GHR-/-小鼠的卵巢中分離前脂肪細胞，其前脂肪細胞的增殖分化明顯受到抑制；而分別從GHR-/-小鼠與野生小鼠的皮下分離前脂肪細胞，兩者前脂肪細胞的增殖分化程度相同[19]。以上結(jié)果表明，GH對不同部位脂肪組織前脂肪細胞的增殖分化能力影響不同。同時，有研究顯示，GH通過Wnt/β-catenin信號通路影響脂肪干細胞的形成，促進GHR-/-小鼠的皮下脂肪干細胞生成，而抑制bGH小鼠皮下脂肪干細胞的生成[20]。

GH與脂肪細胞的壽命有關(guān)，將GH注入雌性小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)皮下和腸系膜的脂肪組織中衰老細胞的數(shù)量增加，除卵巢脂肪組織外，其他脂肪組織中細胞衰老數(shù)量增多[21]；相反，去除GHR-/-小鼠的脂肪組織中，細胞衰老數(shù)量較少[22]。因此，GH水平與脂肪組織細胞數(shù)量成反比，GH可促使除卵巢外的脂肪細胞衰老，壽命縮短，致使機體脂肪細胞數(shù)量減少；當GH減少，衰老的脂肪細胞數(shù)量減少，脂肪細胞數(shù)量增加，導致機體肥胖。

脂肪組織包含多種免疫細胞，如中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等。GH可通過調(diào)節(jié)機體免疫功能影響脂肪蓄積。BENENCIA等[16]研究發(fā)現(xiàn)，注射GH的小鼠皮下、附睪和腸系膜的脂肪組織對GH的敏感性不同，皮下和腸系膜脂肪組織基質(zhì)血管成分(SVF)的細胞數(shù)量明顯高于對照組，且腸系膜區(qū)的白細胞計數(shù)高于對照組，通過流式細胞儀分析SVF，發(fā)現(xiàn)皮下和腸系膜的脂肪組織中巨噬細胞和調(diào)節(jié)性T細胞水平較對照組多，而在附睪中差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；并通過RNA測序進一步證實了注射GH的小鼠腹股溝皮下脂肪組織的T細胞水平較對照組顯著增加，兩組附睪區(qū)T細胞水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究顯示，在注射GH的小鼠皮下和腸系膜的脂肪組織中巨噬細胞和調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量較多，而在附睪的數(shù)量較少[20]，這是否與皮下及腸系膜的脂肪組織豐富，而睪丸的脂肪組織較少有關(guān)，還有待進一步研究。GHR-/-小鼠附睪脂肪組織中巨噬細胞通過NLRP3炎性小體介導的炎性反應減少，表明GH在GHR-/-小鼠中作用減弱，巨噬細胞炎性反應程度降低[23]。GHR-/-小鼠的內(nèi)臟脂肪組織中白細胞介素(IL)-6水平降低[24]。GH作用減弱使內(nèi)臟脂肪組織的炎性介質(zhì)減少，脂肪組織含量增加。脂肪組織中還含有嗜酸性粒細胞、自然殺傷細胞和肥大細胞，目前GH與這些免疫細胞的作用機制有待進一步深入研究。

4 GH與脂肪因子

脂肪因子由脂肪細胞合成及分泌，并影響脂肪細胞的增殖、分化及代謝，而GH也可調(diào)節(jié)脂肪組織的新陳代謝，因此，GH和脂肪因子的合成及分泌有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，GH可誘導脂肪因子水平改變[22]。其中瘦素是研究最多的脂肪因子。

4.1GH與瘦素 瘦素是由WAT生成的一種細胞因子，由肥胖基因編碼、167個氨基酸組成的分泌型蛋白質(zhì)。瘦素通過自分泌方式發(fā)揮生理作用，通過促進三酰甘油分解，抑制脂肪酸合成酶的表達，從而抑制脂肪的合成。瘦素還可通過增加能量消耗，介導乙酸輔酶羧化酶A基因的表達，直接抑制脂肪生成。瘦素與下丘腦的食欲刺激網(wǎng)絡相互作用控制食欲，促進脂肪代謝。對慢性膽囊炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平與血清三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白的水平成正相關(guān)，其水平升高與血脂代謝紊亂有關(guān)[25]。KANEDA等[26]研究發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平與三酰甘油水平成正相關(guān)。瘦素還可參與炎性反應，當脂肪組織受到炎癥刺激，血清瘦素水平增加，可通過作用于多種免疫細胞，如單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞，促進炎性因子的釋放；GH也可通過調(diào)節(jié)機體免疫功能影響脂肪的新陳代謝。因此，推測在脂肪組織的新陳代謝中，瘦素與GH存在密切聯(lián)系。成人肢端肥大癥患者體內(nèi)GH水平較高，而瘦素水平降低，機體脂肪含量較少，手術(shù)治療后瘦素水平較前升高，機體脂肪量增加[27]。單純性肥胖兒童瘦素水平較正常兒童高，GH生物活性與健康兒童相比明顯降低[28]。以上研究表明，瘦素與GH水平呈負相關(guān)，與脂肪含量呈正相關(guān)。

4.2GH與脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的一種激素蛋白，由apM1基因編碼、244個氨基酸殘基組成，在脂肪組織和細胞增殖時，由WAT生成的一種蛋白質(zhì)產(chǎn)物。其主要生理作用是增加胰島素敏感性，促進糖和脂類代謝，從而降低游離脂肪酸的水平。脂聯(lián)素受體為AdipoR1和AdipoR2，分別通過激活5′-單磷酸腺苷(AMP)激酶和過氧化物酶體增殖物激活受體-α通路，從而調(diào)節(jié)脂類代謝[29]。激活的AdipoR1和AdipoR2可促進線粒體的生物合成，提高脂肪酸的氧化[30]，降低游離脂肪酸的水平。LUBBERS等[31]研究發(fā)現(xiàn)，GH水平改變可影響小鼠脂聯(lián)素基因表達，GH升高，循環(huán)總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素水平降低，且脂聯(lián)素水平與腹股溝脂肪量呈正相關(guān)。萊倫氏綜合征患者比同年齡、同性別健康兒童的總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素水平升高2～3倍；脂聯(lián)素促進脂肪合成，抑制脂肪分解，在肥胖體質(zhì)人群中脂聯(lián)素水平較瘦體質(zhì)人群高；而GH水平高的人群脂肪含量較GH水平低的人群少，GH可促進脂肪分解代謝，抑制脂肪合成，其對脂肪組織的生物學作用與脂聯(lián)素相反[32]。以上研究表明，GH水平高的個體較GH水平低的個體脂聯(lián)素水平低，且脂肪含量少，因此，脂聯(lián)素與GH呈反比，而脂肪含量呈正比。

GH與其他脂肪因子的研究較少。在肢端肥大癥患者中，內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子、內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素升高，治療后隨之降低[20,33]，表明GH與內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子、內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素水平呈正比。內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子和內(nèi)脂素與臟器脂肪細胞數(shù)量相關(guān)，是肢端肥大癥患者臟器功能紊亂的生物標志物[33]。不同的研究，抵抗素與GH的研究結(jié)果可能不一致。有研究顯示，GH治療1年后，GH缺乏癥的兒童抵抗素水平改變不明顯，而內(nèi)脂素水平較前升高[34]；MEAZZA等[35]給予GH治療1年后，測得GH缺乏癥患兒的抵抗素水平明顯升高；兩者研究結(jié)果的不一致，可能受到種族、環(huán)境、年齡、生活習慣等影響，因此不能得出GH與抵抗素具有相關(guān)性的結(jié)論。成纖維細胞生長因子-21水平在bGH小鼠中升高，但在GHR-/-小鼠中沒有變化[36]。

5 展 望

GH對脂肪組織的代謝過程產(chǎn)生重要影響，與脂肪細胞的壽命密切相關(guān)，但其具體作用機制尚不明確，研究GH與脂肪組織的作用機制將有助于進一步探索脂肪組織的代謝機制，為脂代謝紊亂引起的高脂血癥、心血管疾病、肥胖等及其并發(fā)癥的防治提供依據(jù)。脂肪因子是一個龐大的細胞因子家族，與機體免疫、炎性反應、脂肪代謝等密切相關(guān)，目前研究發(fā)現(xiàn)GH與脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素等關(guān)系密切，其他脂肪因子的研究較少，因此，研究GH與脂肪因子的相關(guān)性可為進一步闡明GH與脂肪組織的作用提供有意義的依據(jù)。