莊文越,徐銘晨,李正祎
(1.北華大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院,吉林 吉林 132013;2.吉林醫(yī)藥學(xué)院檢驗學(xué)院,吉林 吉林 132013)
近年來,惡性腫瘤的發(fā)病率居高不下,中藥材應(yīng)用于多種惡性腫瘤的研究受到廣泛關(guān)注。研究表明,中藥配合放、化療綜合治療腫瘤減輕放、化療的副作用的同時,顯著提升了治療效果。五味子為木蘭科植物五味子的成熟干燥果實,是一種傳統(tǒng)的補益中藥材,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,具有生津、斂肺、滋腎、安神等藥理作用,藥效溫和,營養(yǎng)價值及藥用價值較高。五味子的成分包括木脂素、多糖、揮發(fā)油等,其中木脂素、多糖中的多種成分被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤生物活性,對多種惡性腫瘤具有抑制作用。本文對近年來五味子各組分的抗腫瘤作用及其作用機制的研究現(xiàn)狀進行綜述。
沈伊依等[1]針對五味子甲素對人胰腺癌細胞PANC-1細胞的影響進行研究,結(jié)果表明,五味子甲素可抑制腫瘤細胞的增殖,同時通過靶向EGFR-SRC信號通路,減少黏著斑蛋白活化,從而有效抑制胰腺癌細胞的侵襲與遷移。Xian等[2]針對五味子甲素與藥物gefitinib聯(lián)合作用于非小細胞肺癌細胞株HCC827/GR進行研究,結(jié)果表明五味子甲素可以激發(fā)HCC827/GR細胞株對藥物gefitinib的敏感性,與藥物gefitinib具有協(xié)同作用,二者聯(lián)合應(yīng)用可以誘導(dǎo)HCC827/GR細胞株周期阻滯、促進細胞凋亡、抑制IKKβ/NF-κB信號通路。Bi等[3]針對五味子甲素對黑色素瘤A375細胞的抑制作用研究發(fā)現(xiàn),五味子甲素通過下調(diào)A375細胞中l(wèi)ncRNA H19的表達,從而顯著抑制腫瘤細胞的增殖、遷移,誘導(dǎo)細胞凋亡,同時抑制PI3K/Akt信號通路。Xu等[4]觀察五味子甲素對三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)的抑制效果。體內(nèi)實驗結(jié)果表明,五味子甲素作用于TNBC異種移植小鼠模型,在其體內(nèi)抑制Wnt/β-catenin信號通路,與對照組相比處理組腫瘤明顯縮小,說明五味子甲素具有抗腫瘤活性;體外實驗中,五味子甲素顯著降低了TNBC細胞的存活率,抑制細胞的增殖、誘導(dǎo)其凋亡。
亢野等[5]以TNBC細胞株MDA-MB-231為模型觀察五味子乙素的抗腫瘤效果。體外實驗結(jié)果證明,五味子乙素可有效抑制MDA-MB-231細胞株的增殖能力,促進腫瘤細胞凋亡;體內(nèi)實驗以乳腺癌細胞移植瘤裸鼠為模型,處理組細胞內(nèi)Caspase-3蛋白表達水平升高,表明五味子乙素能夠促進移植瘤細胞的凋亡。戴國梁等[6]研究發(fā)現(xiàn),五味子乙素顯著降低人結(jié)腸癌細胞SW260細胞的存活率,抑制了結(jié)腸癌發(fā)生時癌變腸道組織內(nèi)被顯著激活的VEGF/PI3K/Akt信號通路,同時抑制SW260細胞的遷移。喬利峰等[7]研究發(fā)現(xiàn),在視網(wǎng)膜母細胞瘤移植癌裸鼠模型中,五味子乙素可以使裸鼠體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達下降,抑制VEGF信號通路的活化,同時能夠抑制腫瘤生長、促進腫瘤細胞凋亡。Liu等[8]以肺腺癌A549細胞為模型研究五味子乙素的抗腫瘤作用,結(jié)果表明,五味子乙素可以通過誘導(dǎo)A549細胞在G0/G1期的周期阻滯從而顯著抑制其增殖,提高Caspase-3、Caspase-9蛋白的表達水平,進而誘導(dǎo)A549細胞凋亡,同時還可以抑制A549細胞的侵襲及遷移。
Choi等[9]研究證明,五味子丙素能夠降低C6膠質(zhì)瘤細胞及PC神經(jīng)元細胞的膜電位。已有研究證明,細胞膜電位的改變對膠質(zhì)瘤細胞的侵襲具有干擾作用,同時五味子丙素還可抑制膠質(zhì)瘤細胞內(nèi)ATP誘導(dǎo)的Ca2+濃度的上調(diào)。
孫雨薇等[10]研究發(fā)現(xiàn),五味子多糖對人肝癌SMMC-7721細胞的增殖具有抑制作用,同時改變細胞形態(tài)、增加細胞死亡率。王艷杰等[11]以五味子多糖作用于H22肝癌移植瘤小鼠模型,結(jié)果表明,五味子多糖通過下調(diào)參與H22瘤小鼠腫瘤細胞解毒作用的醛糖還原酶的表達量,損傷腫瘤細胞,從而抑制腫瘤細胞的生長與增殖。
SU等[12]研究表明,Gomisin N可以同時誘導(dǎo)人肝母細胞瘤HepG2細胞中抗凋亡相關(guān)蛋白及促凋亡相關(guān)蛋白表達增多,且對腫瘤抑制蛋白p53的表達水平無影響,從而促進HepG2細胞株的凋亡。Kee等[13]以結(jié)直腸癌細胞系CT26和肺轉(zhuǎn)移小鼠為模型,研究Gomisin A 對CT26細胞的抑制效果。結(jié)果表明,Gomisin A通過調(diào)節(jié)AMPK/P38信號通路,調(diào)節(jié)細胞周期蛋白D1(cyclin D1)、細胞周期蛋白依賴性激酶4(cyclin-dependent kinases 4,CDK4)的表達,抑制CT26細胞的增殖、轉(zhuǎn)移,誘導(dǎo)其凋亡。
TNBC細胞暴露于五味子甲素后,五味子甲素通過調(diào)控Wnt/ER應(yīng)激信號通路,導(dǎo)致cyclin D1、抗凋亡蛋白Bcl-2表達下降,G1期細胞數(shù)量增加,從而誘導(dǎo)腫瘤細胞周期阻滯、抑制細胞增殖[4]。王金橋等[14]研究發(fā)現(xiàn),五味子乙素可以通過抑制PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)大腸癌細胞SW116促凋亡蛋白Bax的表達,抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達,進而誘導(dǎo)SW116細胞凋亡。Lv等[15]研究發(fā)現(xiàn),五味子乙素通過下調(diào)人肺腺癌細胞A549 的cyclin D1、CDK4和CDK6的表達,誘導(dǎo)A549細胞G0/G1期細胞周期阻滯,降低Bcl-2和PCNA的表達、誘導(dǎo)A549細胞凋亡。
五味子通過抑制腫瘤細胞中黏著斑相關(guān)蛋白的高表達,從而抑制腫瘤細胞的侵襲與遷移。五味子甲素顯著降低了人胰腺癌PANC-1細胞的增殖,通過下調(diào)黏著斑相關(guān)蛋白p-Y397FAK及p-Y181Paxillin的表達,從而有效抑制PANC-1細胞的遷移與侵襲[1]。針對五味子乙素對乳腺癌4T1細胞同基因異種移植模型小鼠的作用效果進行研究發(fā)現(xiàn),五味子乙素能夠顯著降低原發(fā)性腫瘤4T1肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移,延長小鼠存活時間,同時通過靶向上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)抑制4T1細胞的局部侵襲作用[8]。
研究表明,腫瘤組織中P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的過度表達導(dǎo)致藥物主動外排是大腸癌患者產(chǎn)生多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)的主要原因[16-17]。除P-gp外,蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)在腫瘤MDR中的過度表達也可通過其磷酸化作用影響P-gp的藥物外排活性[18-19]。Huang等[20]針對五味子及五味子粗提物對腫瘤細胞MDR的逆轉(zhuǎn)作用進行研究,結(jié)果證明,五味子甲素能夠直接與膜P-gp相互作用,抑制P-gp的外排能力,同時五味子粗提物并未改變模型小鼠血液和腫瘤組織中靶向抗癌藥物的濃度。這些結(jié)果證明,五味子甲素和五味子粗提物共同作用于多靶點MDR,通過直接與P-gp外排泵相互作用,抑制P-gp及PKC的生成,降低PKC活性,發(fā)揮其逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞MDR的作用。
Qu等[21]研究發(fā)現(xiàn),在體外實驗中五味子多糖抑制了腎癌細胞缺氧所誘導(dǎo)的VEGF分泌,表明其具有抗血管生成的生物學(xué)活性;在體內(nèi)實驗中五味子多糖作用于小鼠異種移植瘤模型,導(dǎo)致其腫瘤中VEGF mRNA的表達顯著下調(diào)。表明五味子多糖可以通過抑制腫瘤內(nèi)部血管的生成遏制其發(fā)展。
鉀離子通道和氯離子通道通過調(diào)節(jié)細胞膜電位和細胞體積參與調(diào)控細胞增殖速率。五味子對C6膠質(zhì)瘤細胞膜電位具有調(diào)節(jié)作用。五味子中的甲素和丙素可以降低C6膠質(zhì)瘤細胞膜電位,同時丙素降低了PC12神經(jīng)元細胞膜電位、抑制ATP誘導(dǎo)的Ca2+濃度升高。這表明五味子中木脂素的主要成分對Ca2+具有調(diào)節(jié)作用,且不會對細胞活力產(chǎn)生影響[9]。
目前,五味子應(yīng)用于惡性腫瘤的研究越來越受到重視。多項研究表明,五味子中的甲素、乙素、戈米辛、多糖等多種成分具有抗腫瘤生物活性,可有效抑制腫瘤細胞的增殖、促進其凋亡;通過降低腫瘤細胞表面膜電位、抑制腫瘤細胞的侵襲及遷移、抑制腫瘤內(nèi)血管的生成等多種分子機制發(fā)揮抗腫瘤作用,有效降低了惡性腫瘤治療中放、化療的副作用,同時提升了聯(lián)合治療效果。隨著醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展,中、西藥的聯(lián)合給藥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療過程中,五味子對惡性腫瘤的抑制作用研究成為人們的研究熱點。雖然五味子對部分惡性腫瘤細胞的抑制機制尚不明確,但隨著研究的逐步深入,五味子抗腫瘤的生物活性將會更廣泛地應(yīng)用于惡性腫瘤治療中。