陳 璐,任 曠,徐 斌

(1.吉林醫(yī)藥學院2017級臨床醫(yī)學本科1班，吉林 吉林 132013；2.吉林醫(yī)藥學院低壓低氧與健康醫(yī)學研究中心，吉林 吉林 132013；3.吉林壹周醫(yī)療科技有限公司，吉林 吉林 132013)

支氣管哮喘簡稱哮喘，是以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的異質性疾病。主要特征包括氣道慢性炎癥，氣道對多種刺激因素呈現的高反應性，多變的可逆性氣流受限以及隨病程延長而導致的一系列氣道結構的改變，即氣道重構[1]。哮喘由多種炎癥細胞，如嗜酸性粒細胞(EOS)、肥大細胞、輔助性T細胞(Th)、單核-巨噬細胞、中性粒細胞等及多種細胞因子(IgE、TNF-α、IL-5、IL-8、IL-17、LTs)共同參與[2]。臨床表現為反復發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間及凌晨發(fā)作或加重，多數病人可自行緩解或經治療后緩解。引起哮喘發(fā)作的因素錯綜復雜，遺傳體質為機體發(fā)病的內在因素，也是最主要的因素，而且往往有家族史的特點。外界的過敏原也是重要的誘發(fā)因素，如花粉。Al-Ghamdi[3]的研究表明，高原地區(qū)的哮喘患者總數少于非高原地區(qū)。因此我們將探討高海拔及模擬高原低壓低氧環(huán)境對哮喘患者有何影響。

1 哮喘的基本病理生理變化特征

在病理條件下及應激過程中，肥大細胞受到刺激后會釋放大量炎性介質參與機體的炎性反應。肥大細胞表面分布的Fc受體(免疫球蛋白可結晶段c末端的受體)可與免疫球蛋白IgE結合，當與相應的變應原結合后即可激活。肥大細胞被激活后脫顆粒釋放的類胰蛋白酶能高效誘導中性粒細胞、EOS浸潤,增加氣道微血管通透性,刺激氣道上皮細胞釋放組織胺、EOS趨化因子(ECF-A)、白三烯(LTs)、前列腺素D2(PGD2)、血小板活化因子(PAF)、白細胞介素-8(IL-8)等多種生物活性成分和炎性介質[4]。促使血管擴張、組織水腫、氣道高反應等過敏反應癥狀和呼吸道相關體征出現。

2 支氣管哮喘的發(fā)病機制

2.1 Th的動態(tài)平衡與哮喘

Th分泌細胞因子導致人體免疫方向的傾斜，其中Th1、Th2分泌相關因子分別促進細胞及體液免疫反應，兩者相互調節(jié)使身體達自穩(wěn)狀態(tài)，Th1/Th2失衡被認為是與哮喘發(fā)病有關的經典免疫學說。哮喘發(fā)病過程中Th1/Th2失衡的主要特征為Th2細胞及相關因子的優(yōu)勢應答，同時伴有Th1型免疫應答的下降，Th1細胞分泌的主要抗炎因子IFN-γ水平的降低。相對于中性粒細胞性哮喘，Th1/Th2失衡在EOS性哮喘發(fā)病中發(fā)揮了更為關鍵的作用[5]。Th2細胞在哮喘患者在接觸變應原等激發(fā)因素后被激活，IL-4、IL-5、IL-13等Th2細胞因子水平升高，IgE產生增加，刺激EOS增殖活化浸潤，加重氣道炎癥，促進黏液分泌和氣道高反應性，從而導致哮喘的發(fā)病[6]。

2.2 Th17/Treg相關炎性因子與哮喘

Th17/調節(jié)性T細胞(regulatory cells,Tregs )免疫平衡在維持人體免疫平衡方面有重要的作用。Th17/Treg平衡失調導致其相關細胞因子水平的改變來介導哮喘氣道炎癥的免疫反應，從而導致支氣管哮喘發(fā)病。Th17細胞及其代表性細胞因子在功能上多與Treg細胞及相關因子相互拮抗。Th17主要介導炎癥反應，可以增強Th2介導的EOS哮喘炎癥反應和中性粒細胞的生長、增殖、趨化，與中性粒細胞性哮喘的發(fā)病密切相關[6]。Treg能誘導免疫耐受或免疫抑制，具有抑制Th2及Th17細胞活化的功能，在人體處于過激的炎癥免疫反應時提供必要的保護[7]。

2.3 IL-17

IL-17是前炎癥因子，是T淋巴細胞誘導炎性相關的最早啟動細胞因子，主要通過誘導Th2及抑制Th1細胞因子的產生，導致Th1/Th2細胞因子失衡參與哮喘發(fā)病[6]。IL-17通過直接誘導中性粒細胞的募集、激活,或通過IL-6、IL-8、MIP-2途徑趨化和活化中性粒細胞，形成中性粒細胞的正反饋應答，在局部組織的炎癥反應中發(fā)揮作用，引起哮喘氣道炎癥和重構。研究表明，支氣管成纖維細胞、上皮細胞、氣道平滑肌細胞、靜脈內皮細胞均可被IL-17誘導釋放趨化因子、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥細胞因子[8-9]。

2.4 IL-8

IL-8在重癥哮喘急性炎癥的中性粒細胞浸潤中起關鍵作用。哮喘發(fā)生過程中，氣道上皮細胞在受到脂多糖(LPS)刺激后快速地產生大量的IL-8。中性粒細胞通過Toll樣受體和G蛋白耦聯受體CXCR1/CXCR2能檢測到IL-8、LPS和TNF等成分而上調自身的遷移活性,并向氣道炎癥部位聚集[10]，釋放去甲腎上腺素等毒性介質，造成支氣管損傷以加重哮喘。

2.5 TNF-α

TNF-α可誘導氣道上皮細胞分泌細胞因子，如IL-5、IL-6、IL-8、趨化因子(如ECF-A、單核細胞趨化蛋白-1和調節(jié)活化正常T細胞表達與分泌的趨化因子CCL5)，促使中性粒細胞和EOS的遷移，最終導致慢性炎癥和不可逆性氣道重構[11]。

2.6 IL-5

IL-5通過抑制EOS的凋亡達到延長成熟EOS生存時間的作用促進EOS的分化及成熟，上調EOS對上皮細胞的黏附作用，增加EOS的浸潤，使EOS大量釋放如白三烯、血小板活化因子及EOS相關陽離子蛋白、過氧化物酶等多種細胞毒性蛋白和炎性介質，導致氣道的炎癥和痙攣[12]。

2.7 IL-10

IL-10是一種具有多種生物學功能的細胞因子，對細胞免疫和體液免疫及炎癥過程均有廣泛影響，極有可能是繼糖皮質激素之后的另外一種重要抗炎藥物[13]。IL-10拮抗過敏性炎癥的機制主要表現為:肥大細胞特異性IgE交聯;抑制脫顆粒釋放炎性介質;抑制抗原特異性IgE分泌，增加IgG4合成;抑制T淋巴細胞、抗原遞呈細胞、自然殺傷細胞釋放前炎癥細胞因IL-6、IL-8、IL-1、TNF及單核細胞炎癥蛋白和在哮喘中高表達的炎癥性酶(NOS)[14]。哮喘急性發(fā)作期患者血清IL-10水平明顯低于健康對照組[15]。

3 支氣管哮喘的高原治療

高原地區(qū)具有高海拔、低壓、低氧等特殊條件。高原治療主要作用是將抗炎治療與避免過敏原、減少顆粒暴露和高紫外線照射等結合，刺激維生素D的光合作用。紫外線的照射促進IL-10分泌細胞增多，使IL-10分泌細胞在周圍出現頻率高。維生素D則可促進CD4+T細胞中IL-10的產生,并且在高海拔條件下內源性皮質醇水平能有效地提高，抑制T淋巴細胞尤其是CD4+的T淋巴細胞活化，減少EOS的活化，減輕炎癥反應，改善呼吸功能。高海拔地區(qū)空氣密度較低，可以降低氣道阻力[16]，有助于哮喘患者的呼吸運動。

由Karagiannidis的研究可知，高海拔氣候(1.5～3 km)治療在3周內降低了Th2細胞的表達[17]，使IL-4、IL-5、IL-13等Th2細胞因子水平降低，IgE產生減少，減輕氣道炎癥，緩解黏液分泌和氣道高反應性，從而減少哮喘發(fā)病。高原環(huán)境可以降低EOS膜表面的細胞因子受體表達水平，抑制EOS活化，縮短其生存時間，促進EOS凋亡。因而活化的EOS減少，合成和釋放的主要堿性蛋白、嗜酸性陽離子蛋白、白三烯、血小板活化因子、過氧化酶和氧自由基等毒性顆粒[18]相應減少，減輕EOS在炎癥局部的黏附、聚集、趨化和活化。

高海拔地區(qū)缺乏環(huán)境信號尤其是過敏原，Th1、Treg等細胞的關鍵轉錄因子并無變化，因此這些細胞在高原治療中無新生分化。

4 低壓艙治療

1974年，蘇聯科學家使用低氣壓的氣壓室治療支氣管哮喘患者[19]，患者均獲得肯定療效。桂芹在對患者哮喘緩解期進行的模擬海拔2 km的低壓低氧治療[20]中發(fā)現，多數患者自覺通氣功能改善，運動耐力提高，肺功能得到改善。

桂芹的另一項研究表明[21],低壓低氧治療時，肺組織EOS浸潤明顯減輕,血漿皮質醇濃度保持在正常水平且降解速度大大減慢,且血漿中內皮素水平降低，減輕了氣道阻力、氣道痙攣及氣管水腫等癥狀，從而緩解了哮喘。

在低壓氧艙中對豚鼠進行試驗發(fā)現，低壓低氧時糖皮質激素可與細胞內其受體結合，抑制磷脂酶A2活性而減少花生四烯酸的合成和釋放，從而減少了前列腺素、白三烯及血栓素等介質的生成、釋放和激活，有效地抑制變態(tài)反應的強度，共同減輕哮喘氣道慢性變態(tài)反應性炎癥，降低氣道高反應性，有利于減輕哮喘癥狀、減少復發(fā)[22]。

而由Navarrete-Opazo[23]的研究可知，間歇性低氧可以維持上呼吸道通暢并引起多種形式的呼吸可塑性，從而對治療哮喘產生作用。

綜上，高原環(huán)境及低壓艙對機體細胞因子產生的影響可有效緩解病癥。高原治療與低壓艙治療可能成為控制支氣管哮喘的免疫學基礎，有助于為臨床診斷和開發(fā)有效的相應靶點藥物提供新的理論依據。