馬 娟，唐仕芳，伍 莉，薛 瑩，母開洪，李宛衛(wèi)，沈蕾蕾

1.重慶北部寬仁醫(yī)院兒科，重慶 401120 ；2.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心兒科，重慶 400042；3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，重慶 400038

單核細(xì)胞增多性李斯特菌是一種可致嚴(yán)重疾病甚至死亡的致病菌,李斯特菌病是由該菌感染的人畜共患病，該病病情兇險，病死率高，尤以新生兒病死率最高。據(jù)報告，新生兒李斯特菌病發(fā)病率為8.6/100 000，其中美國和歐洲的病死率可高達(dá)20%～30%，但在發(fā)展中國家報道較少，我國對該病報道甚少，且暫無流行病學(xué)研究[1]。本文收集近2年于陸軍特色醫(yī)學(xué)中心兒科新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)診治的3例早發(fā)型新生兒李斯特菌敗血癥患兒的臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1病例1 患兒，男，出生半小時，因“母親發(fā)熱2 d，胎膜早破23 h，胎心監(jiān)護(hù)示胎心減速”于2017年12月于陸軍特色醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科急診剖宮產(chǎn)出生，孕32+1周，懷孕2次、生產(chǎn)2次，出生體質(zhì)量1.05 kg，羊水Ⅲ度，胎盤臍帶未見異常，生后患兒重度窒息，1、5、10 min的Apgar評分分別為1、5、8分，立即給予窒息復(fù)蘇處理后，患兒在氣管插管下立即轉(zhuǎn)入本科NICU繼續(xù)治療。查體：入院后患兒在氣管插管下呼吸機(jī)同步間歇指令通氣(SIMV)模式輔助呼吸，自主呼吸約20次/分，血壓52/30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),心率140次/分，體溫36.6 ℃，前膚色蒼灰，全身皮膚可見散在出血點(diǎn)，胸前區(qū)可見淤斑，肌張力低，反應(yīng)差，雙肺可聞及呼吸機(jī)通氣音，心腹(-)。入院后積極完善各項(xiàng)檢查(包括床旁胸片、血?dú)夥治?、血常?guī)、血培養(yǎng)及肝腎功能、生化、凝血功能等)，給予呼吸機(jī)支持、糾正酸中毒、擴(kuò)容及抗感染等支持治療，患兒生命體征暫平穩(wěn)，急查胸片提示白肺，建議家長給予肺表面活性物質(zhì)氣管滴入治療，家長拒絕，且強(qiáng)烈要求放棄治療，經(jīng)多次勸住無效，家長簽字放棄后患兒死亡。輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)(WBC) 43×109/L,中性粒細(xì)胞比例(N%)91%,血小板計數(shù)(PLT)62×109/L,C反應(yīng)蛋白(CRP) 78 mg/L;凝血功能示活化部分凝血酶時間(APTT) 107 s,凝血酶原時間(PT) 35 s,纖維蛋白原(FIB),1.2 g/L；血培養(yǎng)陽性，提示李斯特菌感染。主要診斷：(1)早發(fā)型新生兒敗血癥(李斯特菌感染)；(2)新生兒呼吸窘迫綜合征；(3)新生兒窒息(重度)。病史補(bǔ)充如下：母親孕期患妊娠期糖尿病、妊娠期膽汁淤積，未行正規(guī)產(chǎn)檢及治療；2 d前母親自感發(fā)熱，體溫波動在37.5～38.5 ℃，未來院檢查及治療，23 h前出現(xiàn)陰道流液，且逐漸增多，2 h前遂就診于本院門診，行胎心監(jiān)護(hù)提示患兒宮內(nèi)缺氧，立即行急診手術(shù)。追問病史訴母親發(fā)熱前一晚曾進(jìn)食冰箱剩飯菜。

1.2病例2 患兒，男，出生3 d，孕38+3周，懷孕2次、生產(chǎn)1次，出生體質(zhì)量3.02 kg，羊水Ⅱ度，胎盤臍帶未見異常，1、5、10 min Apgar評分分別為10、10、10分，因“少吃2 d，發(fā)熱伴皮膚黃染1 d”于2018年3月收入本科NICU。入院查體：呼吸68次/分，心率140次/分，血壓52/29 mm Hg,體溫38.7 ℃，前囟飽滿，張力不高，口唇發(fā)紺，反易激惹，四肢肌張力高，全身皮膚及鞏膜黃染，經(jīng)皮膽紅素20 mg/dL，肢端冰涼，呼吸急促，可見點(diǎn)頭樣呼吸，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯濕啰音，心腹(-)。入院輔助檢查如下：血常規(guī)示W(wǎng)BC 21×109/L,N% 86%,PLT 86×109/L,CRP 50 mg/L;肝功能示總膽紅素366 μmol/L，間接膽紅素358 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶56 U/L；凝血功能示APTT 87 s,PT 30 s,FIB 1.8 g/L；腦脊液常規(guī)示混濁，潘氏試驗(yàn)(+++)，WBC 180×106/L，多核細(xì)胞67%；腦脊液生化示蛋白3.6 g/L，糖1.1 mmol/L；床旁胸片提示雙肺紋理增粗，右上肺可見斑片狀影；床旁頭顱、心臟彩超未見明顯異常；腦脊液培養(yǎng)及血培養(yǎng)均陽性，提示單核細(xì)胞增多性李斯特菌生長。主要診斷：(1)早發(fā)型新生兒敗血癥(李斯特菌感染)；(2)化膿性腦膜炎；(3)新生兒高膽紅素血癥。治療上立即給予大劑量青霉素抗感染，余治療上給予光療退黃、吸氧、鎮(zhèn)靜、補(bǔ)液等營養(yǎng)支持治療，治療中，多次復(fù)查腦脊液檢查提示白細(xì)胞以及蛋白逐漸下降，糖及氯化物逐漸升高，直至出院前2次腦脊液常規(guī)正常，多次血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)未見異常，該患兒經(jīng)過28 d積極治療后臨床治愈出院。在院期間行床旁頭顱彩超提示第四腦室增寬，進(jìn)一步完善頭顱CT提示第四腦室擴(kuò)大，考慮腦積水。特請神外科會診后建議：密切觀察患兒臨床表現(xiàn)，隨訪頭顱CT，暫無特殊處理，必要時行手術(shù)治療。出院前復(fù)查頭顱彩超提示第四腦室稍增寬，較前好轉(zhuǎn)。出院后1個月返院復(fù)查頭顱磁共振成像(MRI)未見明顯異常。追問病史訴母親產(chǎn)前曾進(jìn)食冰淇淋。

1.3病例3 患兒，女，出生2 d，孕31+5周，G1P1，出生體質(zhì)量1.02 kg，羊水Ⅲ度，胎盤提示化膿性炎性病變，臍帶未見異常，1、5、10 min Apgar評分10、10、10分，因“少吃2 d，發(fā)熱伴皮膚黃染1 d”于2018年6月由外院轉(zhuǎn)入本科NICU。入院查體：呼吸72次/分，心率 140次/分，血壓52/29 mm Hg,體溫 38.7 ℃，前囟飽滿，張力不高，口唇發(fā)紺，反易激惹，四肢肌張力高，全身皮膚及鞏膜黃染，經(jīng)皮膽紅素20 mg/dL，肢端冰涼，呼吸急促，可見點(diǎn)頭樣呼吸，雙肺呼吸音粗，可聞明顯及濕啰音，心腹(-)。入院輔助檢查如下：動脈血?dú)夥治鍪緋H 7.15，動脈血氧分壓(PO2) 42 mm Hg,動脈血二氧化碳分壓(PCO2) 62 mm Hg；血常規(guī)示W(wǎng)BC 28×109/L,N% 86%,PLT 86×109/L,CRP 50mg/L;肝功能示總膽紅素 366 μmol/L，間接膽紅素 358 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶56 U/L；凝血功能示APTT 87 s,PT 30 s,FIB 1.8 g/L；腦脊液常規(guī)示混濁，潘氏試驗(yàn)(+++)，WBC 180×106/L，多核細(xì)胞67%；腦脊液生化示蛋白3.6 g/L，糖1.1 mmol/L；床旁胸片提示雙肺紋理增粗，右上肺可見斑片狀影；床旁頭顱、心臟彩超未見明顯異常；腦脊液培養(yǎng)及血培養(yǎng)均陽性，提示單核細(xì)胞增多性李斯特菌生長。主要診斷：(1)早產(chǎn)兒；(2)極低出生體質(zhì)量兒；(3)新生兒敗血癥；(4)化膿性腦膜炎；(5)新生兒肺炎(重癥)；(6)呼吸衰竭。入院后立即給予氣管插管下呼吸機(jī)輔助呼吸，入院時給予美羅培南抗感染治療，待查見腦脊液及血培養(yǎng)結(jié)果后即聯(lián)合青霉素抗感染治療，余治療上給予鎮(zhèn)靜、丙種球蛋白及營養(yǎng)心肌細(xì)胞、光療等支持治療36 d后臨床好轉(zhuǎn)出院，出院體質(zhì)量3.1 kg，出院前2次復(fù)查腦脊液及血培養(yǎng)均陰性，出院前頭顱MRI檢查未見異常。追問病史訴母親發(fā)作前曾進(jìn)食燒烤等不潔食物。

2 討 論

李斯特菌系一種革蘭陽性短小的無芽孢桿菌，具有低溫增殖性，廣泛分布于自然界的一種人畜共患病的致病菌，該菌在低溫條件下易生長，耐冷不耐熱，-20 ℃低溫也可耐受，所以該菌可在冰箱冷藏室內(nèi)長期生存，當(dāng)然該菌也能生存在肉類食物、奶制品及海產(chǎn)類等被污染的各類食物中[2-3]。李斯特菌主要通過受污染的食物傳染，該菌感染的危險食物主要是蔬菜沙拉、水果、鹵肉、涼拌菜等即食食品及外賣不潔食物[4]。病例1患兒母親發(fā)熱前一晚曾進(jìn)食冰箱剩飯菜，病例2母親產(chǎn)前曾進(jìn)食冰淇淋，病例3患兒母親生產(chǎn)發(fā)作前曾進(jìn)食燒烤等不潔食物。李斯特菌進(jìn)入人體后是否致病，其與以下因素相關(guān)：宿主免疫力和細(xì)菌的毒力。該菌產(chǎn)生溶血性外毒素，介導(dǎo)李斯特菌的清除中起到重要作用的是T淋巴細(xì)胞，體液免疫不能對該菌感染起保護(hù)作用，所以細(xì)胞免疫低下者易感染該菌[5]。其易感人群包括老年人、孕婦及新生兒。

母嬰傳播為新生兒李斯特菌敗血癥的主要感染方式，其患病患兒母親臨產(chǎn)時常會出現(xiàn)以下情況：發(fā)熱、羊水污染、胎兒宮內(nèi)窘迫等異常病史。3例患兒羊水均Ⅱ～Ⅲ度污染，病例1和病例2患兒母親臨床前均出現(xiàn)發(fā)熱表現(xiàn)。新生兒李斯特菌敗血癥主要是通過胎盤和產(chǎn)道傳染，該病起病急，病情危重且病死率高。李斯特菌可產(chǎn)生溶血性外毒素，該菌在血液中迅速繁殖引起敗血癥,且侵犯各個臟器，尤其容易侵入顱內(nèi)引起化膿性腦膜炎，該菌是引起新生兒腦膜炎的三大致病菌之一，臨床上與B組鏈球菌、大腸埃希菌感染相似，但是病死率更高[6]。國外報道李斯特菌感染患兒中僅68.2%痊愈，12.7%存在嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，24.5%死亡，且該菌發(fā)病率逐年增長[7]。臨床上新生兒李斯特菌敗血癥分為早產(chǎn)型和晚發(fā)型，該菌感染無特異性臨床表現(xiàn)。早發(fā)型是生后7 d內(nèi)發(fā)病，以早產(chǎn)兒多見，其臨床表現(xiàn)主要是敗血癥、肺炎、腦膜炎。晚發(fā)型是生后7 d后發(fā)病，多見于足月兒，其臨床表現(xiàn)主要是發(fā)熱，敗血癥等感染癥狀不明顯[8]。該病發(fā)病越早，神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥出生率越高，病死率甚至高達(dá)30%～70%?？偨Y(jié)新生兒較易感染且致病，可能與新生兒先天性免疫應(yīng)答未能及時轉(zhuǎn)變?yōu)門細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答與巨噬細(xì)胞的延遲應(yīng)答有關(guān)[9]。該3例患兒均屬于早發(fā)型感染，且臨床表現(xiàn)均以敗血癥和腦膜炎為主。所以決定該病的預(yù)后及療效是早期明確診斷，本院微生物實(shí)驗(yàn)室采用的培養(yǎng)系統(tǒng)是法國生物梅里埃的3D血培養(yǎng)系統(tǒng)，兒童專用血培養(yǎng)瓶，鑒定采用的是生物梅里埃的質(zhì)譜儀。本文3例患兒均在入院后較短時間獲得早期實(shí)驗(yàn)室診斷，后續(xù)有效治療得以保障。

新生兒李斯特菌敗血癥治療的首選藥物是氨芐西林、青霉素和阿莫西林。李斯特菌細(xì)胞膜上存在至少5種青霉素結(jié)合蛋白，而頭孢菌素類不能與李斯特菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白-3結(jié)合，故該菌對青霉素敏感，對頭孢菌素天然耐藥[10]。臨床上，針對部分病情加重患兒需聯(lián)合用藥，包括萬古霉素、美羅培南和利奈唑胺等抗菌藥物，但目前為止，暫無充足的臨床證據(jù)支持以上藥物聯(lián)合使用的有效療效。由于美羅培南在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)其對李斯特菌僅有極低的最小抑菌濃度，但是臨床仍有多例聯(lián)合用藥的成功案例，包括本文病例3。萬古霉素透過血腦屏障的能力有限，可能不能達(dá)到理想的治療濃度標(biāo)準(zhǔn)，且耐藥和腎損害病例也逐年增加。利奈唑胺的相對分子質(zhì)量較小，組織穿透力強(qiáng)，可達(dá)到理想的需要濃度，而且不良反應(yīng)小于萬古霉素，可能是針對新生兒及早產(chǎn)兒的更合適選擇，該觀點(diǎn)仍需更多的大樣本研究和臨床案例證實(shí)[11]。對青霉素過敏患兒可選擇磺胺甲噁唑、氨基糖苷類和利福平[10-12]。因?yàn)樵摼囵B(yǎng)陽性率較低，致病性強(qiáng)、致死率高，然而青霉素或氨芐西林等藥物安全性較高，所以在臨床上存在可能感染李斯特菌的高危新生兒，應(yīng)盡早經(jīng)驗(yàn)性選用青霉素或者氨芐西林治療。

總之，新生兒李斯特菌敗血癥病情兇險，后遺癥嚴(yán)重，應(yīng)加強(qiáng)圍生期的預(yù)防，孕產(chǎn)婦加強(qiáng)食品安全觀念，避免攝入被污染食物。提高對該疾病的認(rèn)識、早診斷是治療該病的關(guān)鍵。