呂 鋒 綜述 李建軍 審校

(濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，濟寧 272013；濟寧醫(yī)學院，濟寧 272067)

特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎(idiopathic granulomatous mastitis，IGM)是一種相對罕見的慢性炎癥性乳腺疾病，發(fā)病率為2.4/105，好發(fā)于中東、地中海國家以及拉丁裔、西班牙裔和亞裔女性；通常發(fā)生在女性哺乳期后2年，平均年齡為30歲；另外，少數(shù)女性在懷孕或哺乳期發(fā)生IGM，個別男性病例也有報道[1-3]。目前，IGM的病因和發(fā)病機制尚未明確，疾病管理也未達成共識。因此，IGM的診斷和治療將是臨床醫(yī)生和患者需要面對的巨大挑戰(zhàn)，治療周期長、高復發(fā)率的特點也極大地影響了患者的生活質量。

1 IGM病因和發(fā)病機制

自IGM首次報道[3]已有40余年，關于其病因和發(fā)病機制人們曾提出多種假說，但其確切病因和發(fā)病機制尚不清楚。

1.1 免疫假說

多數(shù)學者認為IGM是由乳腺導管分泌物引起的局部自身免疫性疾病，包括體液和細胞免疫。IGM病變中存在大量IgG4+漿細胞和CD4+淋巴細胞浸潤，證實T細胞介導的細胞免疫和B細胞介導的體液免疫共同參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展和結局[4]。CCL-5過度表達導致NF-kb或P13K/AKT/mTOR通路激活、白介素水平的升高和免疫球蛋白水平的降低均可能與IGM發(fā)病相關[5]。

1.2 內分泌假說

產后乳汁淤積或泌乳素升高致乳腺分泌增多，但因缺乏后葉催產素，不能促使乳汁從乳腺小葉排入輸乳管，小葉內分泌物增多，乳腺小葉及導管膨脹擴張，分泌物外溢至小葉結締組織內引起局部超敏反應，形成小葉肉芽腫性炎癥[6]。另外，Schelfout等[7]研究發(fā)現(xiàn)IGM患者AAT缺乏，可能會導致IGM發(fā)病，但仍需進一步佐證。

1.3 細菌致病假說

隨著微生物檢測技術的發(fā)展，近幾年關于IGM合并棒狀桿菌感染的報道相繼增多，但棒狀桿菌如何誘導疾病的發(fā)生、發(fā)展以及在整個疾病中所扮演的角色尚未明確。研究者推測機體感染棒狀桿菌后，會觸發(fā)某種機制產生自身免疫反應，從而誘發(fā)IGM并加速乳腺小葉破壞[8]。

1.4 其他機制

乳腺受到口服避孕藥、乳汁殘留刺激、感染、創(chuàng)傷、化學刺激、吸煙等因素的影響，可能會干擾乳腺導管、乳腺小葉腺泡的發(fā)育或者致乳汁分泌淤積在乳腺小葉內，從而導致乳腺小葉肉芽腫反應的發(fā)生[9]；Bercot等[10]認為IGM的發(fā)病機制可能與Nod2基因突變導致中性粒細胞功能缺陷有關。隨著國內外學者的不斷深入研究，IGM的病因和發(fā)病機制將逐漸清晰。

2 IGM的診斷和鑒別診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

IGM多表現(xiàn)為乳房一側疼痛性腫塊，發(fā)病初期局部膚色、溫度無明顯異常。隨著疾病進展，超過50%患者患側乳房出現(xiàn)炎性改變，如紅斑和腫脹等。其他癥狀包括乳頭凹陷、瘺管和潰瘍等，約有37%患者形成膿腫[11]。病變可發(fā)生于乳房的任意象限，多由外周象限起病，逐漸蔓延至乳暈區(qū)，甚至短時間波及整個乳腺，部分患者可能伴有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹等全身癥狀。由于部分患者合并皮膚、乳頭凹陷或淋巴結病變，容易導致臨床工作中誤診為乳腺癌。

2.2 輔助檢查

乳腺彩超、乳腺X線(鉬靶)及磁共振(MRI)在IGM的診斷過程中有一定的參考價值，但缺乏特異性。IGM的影像學表現(xiàn)與乳腺癌非常相似，容易造成混淆甚至誤診。典型的超聲表現(xiàn)為多個相鄰的低回聲腫塊伴后聲影或后聲影增強，晚期病例表現(xiàn)為積液、空洞甚至條狀低無回聲(竇道)，病變區(qū)?？梢娯S富的血流信號或伴血管增生征象，15%～55%的病例可顯示同側腋窩反應性淋巴結腫大[12]。IGM在乳腺鉬靶中可顯示皮膚增厚、局部或整體不對稱、不規(guī)則的局灶性腫塊、實質中的小梁粗糙或扭曲、邊緣光滑的腫塊、鈣化或淋巴結病變，部分患者可能沒有任何表現(xiàn)，特別是在致密乳房[13]。磁共振成像可顯示：炎癥引起的皮膚改變；T1、T2和STIR信號強度的變化；環(huán)狀強化的腫塊；節(jié)段性、區(qū)域性非腫塊增強；壞死膿腫；竇道；皮膚膿腫；內容物增多的導管擴張；導管壁增強；淋巴結腫大[14]。晚期IGM磁共振典型表現(xiàn)為T2高信號，腫塊周圍強化，腫塊中心無強化，此征象代表膿腫形成[15]。

IGM最終確診依賴組織病理學，其病理學典型特征：形成一個以乳腺小葉為中心的非干酪樣壞死性肉芽腫，并伴有多核巨細胞、上皮樣細胞、淋巴細胞和漿細胞的局部浸潤。取材方法目前首選空心針穿刺活檢，敏感度為96%，不建議行細針穿刺細胞學檢查，其敏感度僅有21.1%，原因可能是取材不足或僅有非特異的組織病理表現(xiàn)(如膿腫、脂肪壞死等)[16]。

2.3 鑒別診斷

IGM臨床和影像學特征常與炎性乳腺癌(inflammatory breast cancer，IBC)及其他炎性乳腺疾病重疊。IBC典型臨床表現(xiàn)為皮膚廣泛炎性改變、一側乳腺及腋窩淋巴結腫大，抗生素治療無效提示該病并非單純乳腺感染性疾病[17]。通過細菌染色和培養(yǎng)，可以同其他非典型或耐藥感染性乳腺炎初步鑒別。結核性乳腺炎的組織學表現(xiàn)與IGM非常相似，且抗酸染色分析的敏感度有限，進一步加大了診斷難度；但前者往往合并肺結核病史，綜合分枝桿菌聚合酶鏈反應結果可明確診斷[18]。乳腺導管擴張癥更常見于雙側乳暈區(qū)，臨床癥狀較輕，影像學檢查可見乳暈下擴張的乳腺導管和膿腫，且具有典型的組織學特征[19]。糖尿病性纖維乳腺病患者病變多為雙側無痛性包塊，常合并有長期胰島素依賴糖尿病或甲狀腺疾病史，彩超表現(xiàn)為低回聲包塊伴有后方顯著聲影[20]。此外，IGM需與更為罕見的實體(韋格納氏肉芽腫病)相鑒別，二者影像學表現(xiàn)類似，但后者更可能與壞死性皮膚潰瘍和積液有關，組織學特征改變?yōu)閴乃佬匝苎缀蛪乃佬匀庋磕[[20]。結節(jié)病的臨床表現(xiàn)、影像學和組織學特征可能與IGM均相似，鑒別診斷需綜合臨床和病理分析。根據(jù)病史和組織學檢查發(fā)現(xiàn)的異物來鑒別注射性異物與IGM[14]。由于IGM的非特異性臨床和影像學表現(xiàn)，為臨床、影像及病理醫(yī)生診斷該疾病帶來了巨大挑戰(zhàn)，最終確診依賴空心針穿刺或切除活檢標本中特定的組織病理學特征，從而排除其他炎癥性乳腺疾病。

3 IGM治療方案

3.1 密切觀察

IGM可能是一種自限性的自身免疫性疾病，早期動態(tài)密切觀察可能是最佳的治療方式[21]。Lai等[22]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2年的觀察，50% IGM患者完全自愈，另50%患者病情穩(wěn)定；另有研究發(fā)現(xiàn)，在長達6～12月的密切觀察中患者癥狀會自發(fā)改善[19]。密切觀察僅適用于癥狀輕、體積小的單灶性病變，需根據(jù)疾病的嚴重程度不斷調整治療方法。Hur等[23]根據(jù)癥狀的嚴重程度對50例IGM患者進行分層治療，共觀察了8例癥狀相對較輕的患者(乳腺彩超提示1～2cm的單個病灶)，其中7例(88%)治療成功，1名患者在病灶增至5cm出現(xiàn)膿腫。

3.2 藥物治療

3.2.1抗生素 由于IGM患者典型表現(xiàn)為受累側乳房的疼痛、腫脹、紅斑，早期往往盲目選擇口服抗生素治療，根據(jù)定義IGM是一種非細菌性炎癥疾病，因此抗生素治療通常失敗[24]。抗生素的治療應以微生物培養(yǎng)結果作為指導，國內外學者通過取患者病灶膿液可培養(yǎng)出少量棒狀桿菌，但目前對于棒狀桿菌的治療無有效方法。有些患者接受抗生素治療癥狀可能會完全緩解，但有些患者會導致膿腫形成，甚至并發(fā)竇道和瘺管。膿腫形成的患者可首先進行2周的經(jīng)驗性抗生素治療，一般為對革蘭氏染色陽性菌有活性的抗生素，但通常需要通過皮下穿刺抽膿或開放手術引流膿液以及竇道和瘺管的手術清創(chuàng)徹底治療[25]。

3.2.2糖皮質激素 許多研究報告了糖皮質激素治療和手術治療效果的一致性，前者疤痕和創(chuàng)傷性更小，這表明激素治療可能是IGM的首選治療方法[26]。糖皮質激素在IGM患者的應用，最早是由DeHerthogh等[27]在1980年提出，當時推薦潑尼松龍使用劑量為每天30mg，療程至少2個月，這使得患者病變直徑明顯縮小，但同時出現(xiàn)各種副作用，如體重增加、高血糖和庫欣綜合征等。Freeman等[11]提出了一種小劑量潑尼松龍方案：16mg/次，一天兩次口服持續(xù)2周，并在2周后逐漸減量，結果2/3的患者治療失敗，并出現(xiàn)激素的不良反應。Keller等[28]證實13名確診為IGM的患者接受每天1mg/kg潑尼松龍的大劑量治療后完全治愈。目前激素用于治療IGM已經(jīng)得到廣大學者認可，但最佳應用劑量仍存有爭議。筆者所在醫(yī)療中心建議潑尼松龍30mg/次，一天兩次口服持續(xù)2周，2周后根據(jù)臨床表現(xiàn)逐漸減量，囑患者2周進行一次復查，以評估治療效果和可能的副作用。激素應服用至少2個月，最長不超過6個月，以盡量減少可能出現(xiàn)的副作用。

3.2.3免疫抑制劑 免疫抑制劑如甲氨蝶呤多用于對激素產生耐藥性或激素減量復發(fā)的IGM患者。學者們推薦了一種與治療慢性類風濕病患者相似的低劑量方案：每周服用7.5～25mg甲氨蝶呤，并每日聯(lián)合適量葉酸[29]。最常見不良反應包括潰瘍性口腔炎、白細胞減少癥、惡心、腹部不適、過度疲勞、寒戰(zhàn)發(fā)熱、頭暈及其抗感染能力下降等。

3.2.4抗分支桿菌藥物 抗分支桿菌藥物多用于已合并膿腫、竇道和(或)瘺管的IGM患者，為其創(chuàng)造手術條件，避免行全乳房切除。王華等[30]研究發(fā)現(xiàn)，標準劑量抗分支桿菌三聯(lián)藥物(異煙肼0.3g/d、利福平0.45g/d、乙胺丁醇0.75g/d，總療程6～12月)在治療IGM是低毒安全、治療效果確切的，能使大部分患者治愈而避免手術，明顯縮小部分患者原發(fā)病灶，減少手術切除范圍，保留乳腺外形，復發(fā)率低?？狗种U菌藥物最常見的不良反應是肝腎損害，因此服藥期間應每1～2月復查肝腎功能。

3.3 手術干預

目前認為手術干預主要適用于藥物治療效果不佳或激素治療禁忌的患者，分為局部切除和廣泛切除兩種方法[21]。單純無痛型腫塊多通過局部切除治療，而合并瘺管或竇道的患者需采取廣泛切除和長期藥物治療。手術切除應達到炎性組織的陰性手術邊緣，以降低復發(fā)率。候令密等[31]認為，糖皮質激素聯(lián)合手術治療IGM是更合理的方法，治愈率為93.3%，復發(fā)率僅為6.7%，這一新的治療模式在學者Wang等[32]研究中也有提出。筆者所在醫(yī)療中心認為：1)IGM單純腫塊型可以保守治療(觀察/藥物治療)，避免手術創(chuàng)傷和術后乳房外形影響，效果不理想可通過局部切除治療；2)IGM腫塊合并微膿腫型可先口服糖皮質激素縮小腫塊直徑，再行手術治療，以免切除過多腺體組織破壞外形；3)IGM腫塊合并膿腫形成(超聲檢查可見大面積低回聲區(qū)、無回聲區(qū)且內有分隔)、竇道和瘺管型，先行膿腫切開引流，換藥同時口服糖皮質激素或抗分支桿菌藥物治療，待腫物直徑縮小后行手術治療，切除范圍縮小，外形滿意度提高。

3.4 其他療法

國內外學者對于IGM治療方案的相關研究舉不勝舉，新技術新療法亦不斷涌現(xiàn)，其中有報道稱中醫(yī)中藥治療IGM同樣有不錯的治療效果[5，33]，但由于該疾病的罕見性，很難開展廣泛的研究，也很難評估新治療方案的優(yōu)越性，因此尚處于臨床驗證階段。

4 小結

在臨床實際工作中，一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)慢性乳腺炎的癥狀，應高度警惕IGM作為潛在疾病的可能性。IGM與乳腺癌在臨床表現(xiàn)和影像學特征上均有重疊，這使得非常有必要盡早進行空心針穿刺或切除活檢，以獲得組織病理學結果作出明確診斷。從某種角度來說，IGM似乎已失去了其外科屬性，已不再屬于某個單一科室的疾病，無論是疾病的早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)病因，還是及時進行有效地治療，都需要多學科協(xié)作診療模式的合理應用。目前，該病在全世界范圍內患病率有所增加，尤其是在發(fā)展中國家，因此非常有必要進行全面的多中心研究，獲得大量的有效數(shù)據(jù)，找出真正的病因和發(fā)病機制，制定出患者滿意的治療方案，從而改善患者的生活質量。