金銓，禹亞彬，蔣彬，宋研，趙江生，祁付珍

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院肝膽胰外科，江蘇 淮安 223300)

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，居于我國(guó)惡性腫瘤第三位，其5年生存率為14.1%[1]。但HCC合并膽管癌栓臨床較少見(jiàn)，膽管癌栓的發(fā)生率占肝癌的1.2%～9%[2]。雖然膽管癌栓在肝癌患者中發(fā)病率不高，但我國(guó)乙型病毒性肝炎患者眾多、肝癌人口基數(shù)大，因此膽管癌栓患者的數(shù)量也相當(dāng)驚人。HCC合并膽管癌栓的形成機(jī)制極為復(fù)雜，涉及腫瘤與膽管的解剖關(guān)系、機(jī)體免疫、腫瘤的病理生理特點(diǎn)等多方面。目前已知膽管癌栓的發(fā)生與肝癌的大小無(wú)相關(guān)性[3]。膽管癌栓患者往往以梗阻性黃疸為首發(fā)癥狀。HCC合并膽管癌栓是腫瘤晚期階段，預(yù)后較差。隨著外科理念的變化及外科精準(zhǔn)化的發(fā)展，HCC合并膽管癌栓的治療理念發(fā)生巨大變化。現(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外HCC合并膽管癌栓的報(bào)道，對(duì)HCC合并膽管癌栓的最新診斷與治療進(jìn)展予以綜述。

1 HCC合并膽管癌栓的診斷

1.1臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 HCC合并膽管癌栓患者多以無(wú)痛性梗阻性黃疸進(jìn)行性加重為主要臨床癥狀，同時(shí)伴或不伴有肝癌的原發(fā)臨床表現(xiàn)。部分患者合并膽道感染時(shí)，以夏科氏三聯(lián)征(腹痛、發(fā)熱及黃疸)為主要表現(xiàn)?；颊叽蠖喟殡S發(fā)熱、食欲減退、體重下降等慢性消耗性疾病的表現(xiàn)。極少數(shù)患者可因癌栓脫落，阻塞膽管引起右上腹絞痛。

HCC合并膽管癌栓患者存在一些共同特點(diǎn)：病毒性肝炎病史(乙型為主)、肝硬化、甲胎蛋白水平升高、肝內(nèi)原發(fā)腫瘤。且HCC合并膽管癌栓的臨床表現(xiàn)很難與某些疾病鑒別，如以梗阻性黃疸為首發(fā)表現(xiàn)時(shí)與膽管癌、胰腺癌的鑒別；以夏科氏三聯(lián)征為首發(fā)表現(xiàn)時(shí)與膽石癥的鑒別。

HCC合并膽管癌栓患者常具有乙型病毒性肝炎及肝硬化背景，患者的乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性率及肝纖維化指標(biāo)明顯高于其他疾病患者。膽管癌栓合并嚴(yán)重肝硬化患者的血凝、肝功能、血清白蛋白等具備一定診斷意義；而對(duì)于膽管癌栓堵塞膽管并發(fā)感染患者的白細(xì)胞、結(jié)合膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶將明顯升高(類似于膽管炎患者)。腫瘤指標(biāo)方面，HCC合并膽管癌栓患者大多數(shù)伴有甲胎蛋白水平升高，但癌胚抗原一般在正常范圍，這是HCC合并膽管癌栓與肝門部膽管癌的重要鑒別依據(jù)。

1.2影像學(xué)診斷

1.2.1超聲 超聲是診斷梗阻性黃疸的首選檢查。對(duì)于HCC合并膽管癌栓患者，B超可明確顯示原發(fā)腫瘤的位置、大小、形態(tài)及膽管系統(tǒng)有無(wú)梗阻。B超診斷HCC合并膽管癌栓的特征為：①肝臟實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)明確低密度占位性病變；一般原發(fā)病灶直徑越大，B超回聲強(qiáng)度越高，可與膽管原發(fā)性腫瘤及肝轉(zhuǎn)移癌鑒別[4]。②膽管系統(tǒng)擴(kuò)張明顯，大多數(shù)擴(kuò)張>1.5 cm，具體表現(xiàn)為癌栓水平以上膽管擴(kuò)張，可作為黃疸的鑒別。③膽管內(nèi)可見(jiàn)軟組織影，多表現(xiàn)為“絮狀回聲”“乳頭狀回聲”，需與膽管蛔蟲(chóng)癥鑒別。對(duì)于膽管癌栓合并門靜脈癌栓等原因引起門靜脈同時(shí)擴(kuò)張時(shí)，B超下可表現(xiàn)為特征性“雙槍筒”征。對(duì)于血管豐富的癌栓，彩色多普勒超聲具有極高的敏感性，表現(xiàn)為膽管內(nèi)彩色信號(hào)。

1.2.2CT及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) CT對(duì)HCC的診斷率極高、定位性極好。而MRI對(duì)于確認(rèn)肝腫瘤周圍血管、淋巴管是否存在侵犯有不可替代的價(jià)值，同時(shí)對(duì)肝內(nèi)外膽管的顯像也優(yōu)于其他影像學(xué)檢查。對(duì)于肝癌原發(fā)灶，CT平掃時(shí)肝癌原發(fā)灶表現(xiàn)為較正常肝組織有稍低密度影。增強(qiáng)CT時(shí)肝癌呈特征性“快進(jìn)快出”表現(xiàn)[5]。肝癌在MRI中大多表現(xiàn)為稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2腫塊影。對(duì)于較大肝腫瘤病灶，MRI信號(hào)可不均勻。肝癌在T1加權(quán)像增強(qiáng)動(dòng)態(tài)掃描時(shí)呈典型“快進(jìn)快出”表現(xiàn)[6]。

膽管癌栓患者在CT掃描中呈現(xiàn)為膽管中重度擴(kuò)張，內(nèi)有軟組織影，呈短柱狀或樹(shù)杈狀；膽管癌栓與原發(fā)灶呈現(xiàn)特征性“啞鈴狀”；梗阻平面以上膽管擴(kuò)張，遠(yuǎn)端呈杯口狀或不規(guī)則。CT平掃時(shí)癌栓密度可不固定，增強(qiáng)時(shí)不均勻強(qiáng)化，呈“早進(jìn)早退”[7]。MRI對(duì)于膽管癌栓直接征象為膽管內(nèi)或膽管走行的柱狀、結(jié)節(jié)狀稍長(zhǎng)T1至中等T2信號(hào)影，增強(qiáng)后動(dòng)脈期癌栓明顯強(qiáng)化或部分強(qiáng)化[6]；間接征象為快速梯度回波正反相位T1加權(quán)像序列，癌栓周圍膽固醇結(jié)晶形成高信號(hào)的環(huán)靶征或新月征。磁共振胰膽管造影也是診斷HCC合并膽管癌栓的重要依據(jù)，能立體、準(zhǔn)確顯示出擴(kuò)張膽管的位置、分布和形態(tài)，擴(kuò)張的膽管多為蟹足狀、軟藤狀。MRI對(duì)于膽汁、膽管及其他軟組織的分辨率明顯高于CT，同時(shí)輻射量也較少，對(duì)人體無(wú)創(chuàng)傷，故可作為肝癌合并膽管癌栓的首選影像學(xué)診斷。

1.2.3內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP) ERCP對(duì)膽管癌栓的診斷率>90%[8]。與其他檢查相比，ERCR能更加直觀地顯示膽管的狹窄程度和梗阻部位，有時(shí)甚至能發(fā)現(xiàn)膽管嵌頓的癌栓和出血點(diǎn)。進(jìn)行ERCP操作時(shí)，醫(yī)務(wù)人員可采用內(nèi)鏡下活檢技術(shù)明確病理，這對(duì)膽管癌栓診斷意義重大。對(duì)于原發(fā)肝臟腫瘤難以切除或身體狀況差難以耐受手術(shù)患者，可以在檢查的同時(shí)行膽管癌栓取出術(shù)，因此ERCP既是診斷也是治療方法[9]。但ERCP是一種有創(chuàng)檢查，易引起急性胰腺炎、膽管逆行性感染等一系列并發(fā)癥。因此，ERCP雖是金標(biāo)準(zhǔn)，但并不作為首選檢查。

1.3病理診斷及分型 目前膽管癌栓形成機(jī)制包括：腫瘤細(xì)胞直接侵犯膽管形成癌栓、壞死腫瘤組織碎片落入遠(yuǎn)端的膽管、腫瘤出血引起血凝塊梗阻[10-11]。有學(xué)者認(rèn)為，癌細(xì)胞穿過(guò)神經(jīng)鞘間層、膽管壁滋養(yǎng)血管侵犯膽管形成癌栓[12-13]。此理論有待進(jìn)一步研究，這對(duì)術(shù)中肝外膽管是否切除具有重要意義。

結(jié)合膽管癌栓的形成機(jī)制，膽管癌栓的病理可分為肉眼膽管癌栓和鏡下膽管癌栓。鏡下膽管癌栓多為術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)。膽管癌栓的特征為灰白或暗紅色，柱狀或條索狀物質(zhì)、質(zhì)脆。其多發(fā)生于膽總管中上段，以右肝管最常見(jiàn)[14]。膽管癌栓的鏡下特征表現(xiàn)為組織富含腫瘤細(xì)胞，混有少量白細(xì)胞；若有血凝塊時(shí)，以紅細(xì)胞為主，散在有癌細(xì)胞及其他壞死組織。王新慶等[15]研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)癌栓僅以蒂黏附于膽管壁，并無(wú)緊密連接。但曾弘等[4]的病理研究發(fā)現(xiàn)，癌栓極可能以Paget病樣方式擴(kuò)散(膽管癌栓通過(guò)膽管上皮下擴(kuò)散)。對(duì)于膽管癌栓真正的擴(kuò)散形成方式，研究尚無(wú)準(zhǔn)確定論，但癌栓是否侵犯膽管對(duì)癌栓擴(kuò)散方式、手術(shù)切除范圍、肝內(nèi)外膽管是否切除、腫瘤的轉(zhuǎn)移均有極大的臨床意義。

根據(jù)HCC合并膽管癌栓的病理和臨床特點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)膽管癌栓的分型主要包括以下2種。① Ueda[16]于1994年提出的Ueda分型，包括Ⅰ型：癌栓位于同側(cè)二級(jí)以上膽管；Ⅱ型：癌栓蔓延至同側(cè)一級(jí)膽管；Ⅲa型：癌栓蔓延至肝外膽管；Ⅲb型：癌栓轉(zhuǎn)移于肝外膽管；Ⅳ型：原發(fā)腫瘤破裂出血至膽總管形成癌栓。雖然此分型為膽管癌栓的最早分型，但由于過(guò)于復(fù)雜、考慮因素過(guò)多，臨床運(yùn)用難度較大。②目前最被廣泛認(rèn)可的Satoh分型，包括Ⅰ型：癌栓位于一級(jí)分支膽管以上，未及左右肝管匯合部；Ⅱ型：癌栓向遠(yuǎn)端蔓延，累計(jì)肝管匯合部；Ⅲ型：癌栓游離于原發(fā)腫瘤，在膽總管腔內(nèi)生長(zhǎng)[17]。Ⅲ型多數(shù)為腫瘤破裂出血，在膽總管處形成血凝塊。

目前膽管癌栓的分型主要依據(jù)癌栓累計(jì)不同級(jí)別的膽管，但是臨床并未廣泛運(yùn)用。各分型運(yùn)用不廣泛的主要原因?yàn)闆](méi)有明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明臨床分型對(duì)治療方式選擇和改善患者生存具有顯著意義[18-20]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于HCC合并膽管癌栓的研究均為單中心、小樣本研究。如需明確膽管癌栓的分型對(duì)治療方式選擇、肝外膽管的處理及預(yù)后的預(yù)測(cè)，需進(jìn)行大樣本多中心研究。

2 HCC合并膽管癌栓的治療

2.1外科手術(shù) 目前，HCC合并膽管癌栓的首選治療方法為以手術(shù)為主的綜合治療[21]。既往認(rèn)為，HCC合并膽管癌栓患者常伴有腫瘤細(xì)胞低分化和微血管侵犯[22]。膽管癌栓是HCC的一種復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移方式，為腫瘤的終末期表現(xiàn)，長(zhǎng)期預(yù)后差[23]。同時(shí)膽管癌栓患者多因長(zhǎng)期肝功能損害，很少獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。但隨著外科精準(zhǔn)化、微創(chuàng)化的發(fā)展，研究人員對(duì)膽管癌栓的發(fā)病機(jī)制、病理特點(diǎn)、分型及診斷治療有了更深入的了解，學(xué)者認(rèn)為早期手術(shù)能明顯改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)預(yù)期壽命[4,11]。一項(xiàng)多中心研究顯示，HCC癌合并膽管癌栓患者根治性手術(shù)切除后的總體生存率明顯高于合并血管侵犯的患者[24]。

目前HCC合并膽管癌栓的常用術(shù)式有：①Ⅰ期肝癌切除+膽管切開(kāi)取栓術(shù)，此術(shù)式被認(rèn)為是最佳治療方法，能明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。目前膽管癌栓是否影響患者整體預(yù)后尚存在爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)報(bào)道合并膽管癌栓的根治性手術(shù)與單純肝癌根治性手術(shù)治療的預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18-19]；但Yu等[25]和王成林等[26]研究發(fā)現(xiàn)，膽管癌栓患者即便采取了根治性手術(shù)，其預(yù)后相對(duì)肝癌手術(shù)患者也較差。這兩組研究差異的根本原因?yàn)槟懝馨┧▽?duì)膽管壁侵犯與否。但總體來(lái)說(shuō)，肝癌合并膽管癌栓積極手術(shù)處理已達(dá)成共識(shí)。Kim等[24]在處理膽管癌栓時(shí)先行肝內(nèi)原發(fā)病灶切除，后打開(kāi)膽管行癌栓清除術(shù)，取得了良好效果。此法不僅能有效減少膽管出血，更能徹底清除癌栓。膽管癌栓不同于門靜脈癌栓，門靜脈癌栓容易侵犯血管壁，清除難度大且術(shù)后極易復(fù)發(fā)，而膽管癌栓在膽管內(nèi)多呈膨脹性生長(zhǎng)，不侵犯膽管壁，只需血管鉗、吸引器頭取出即可。②Ⅰ期肝癌切除+肝內(nèi)外膽管切除術(shù)，此方法大多適用于術(shù)中快速病理證實(shí)腫瘤細(xì)胞侵犯膽管壁或癌栓與膽管壁粘連致密，不易分離者。對(duì)于需切除膽管患者，一般行Roux-en-Y吻合術(shù)，但此術(shù)式會(huì)明顯延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間和增加術(shù)后并發(fā)癥。③膽管減壓后Ⅱ期腫瘤切除+膽管切開(kāi)取栓，多用于梗阻性黃疸嚴(yán)重、肝功能差、不能耐受Ⅰ期切除的患者。④膽總管切開(kāi)取栓+T管引流術(shù)，此方法適用于肝功能儲(chǔ)備差或肝臟原發(fā)腫瘤無(wú)法切除患者。隨著目前內(nèi)鏡及介入減黃技術(shù)的運(yùn)用，其臨床使用較少。

HCC合并膽管癌栓患者能否獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，往往依賴于腫瘤分期、Child-Pugh分級(jí)、吲哚菁綠15 min潴留率等指標(biāo)，與單純?cè)l(fā)性肝癌的術(shù)前評(píng)估差異不大。有研究表明，影響HCC合并膽管癌栓的預(yù)后獨(dú)立因素主要包括腫瘤分期、肝纖維化程度[23]。因此,對(duì)高危人群進(jìn)行定期篩查，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)HCC合并膽管癌栓患者具有重要意義。

2.2減黃處理 膽管癌栓患者大多數(shù)以梗阻性黃疸為首發(fā)臨床表現(xiàn)。惡性膽管梗阻誘發(fā)的膽汁淤積容易使肝功能受損、肝細(xì)胞腫脹壞死，從而誘發(fā)高膽紅素血癥、膽酸鹽血癥及內(nèi)毒素血癥等病理生理學(xué)改變。因此，對(duì)于膽管癌栓誘發(fā)黃疸患者最好進(jìn)行減黃處理。減黃的方法有：①膽管支架內(nèi)引流，膽管支架主要有塑料支架、金屬支架及可降解支架三種。因放置的方式不同分為經(jīng)皮和經(jīng)內(nèi)鏡兩種[27]。膽管支架內(nèi)引流可減少水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂的發(fā)生，維持膽管的正常生理。膽管支架內(nèi)引流的主要缺點(diǎn)為惡性腫瘤生長(zhǎng)易導(dǎo)致膽管再狹窄[28]。②經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)主要適用于黃疸合并膽管感染的患者。PTCD能直觀監(jiān)測(cè)膽汁引流效果，減輕黃疸癥狀，改善肝功能，但極易誘發(fā)水電解質(zhì)紊亂及加重膽管系統(tǒng)感染。一般認(rèn)為，術(shù)前減黃指標(biāo)(減黃指標(biāo)=年齡×3+血清膽紅素)>380的患者均需進(jìn)行術(shù)前減黃處理[29]。術(shù)前最適宜減黃的時(shí)間為4～6 周，但由于原發(fā)性肝臟腫瘤的存在，應(yīng)根據(jù)個(gè)體化差異適時(shí)選擇減黃時(shí)間，盡可能將膽紅素降低至正常水平。

2.3射頻消融 對(duì)于不能手術(shù)切除的HCC合并膽管癌栓患者，射頻消融+膽總管切開(kāi)取栓是安全有效的理想治療方法[30]。目前肝癌治療首選手術(shù)切除，但對(duì)于腫瘤多發(fā)、肝硬化嚴(yán)重、腫瘤直徑<3 cm、肝功能較差等患者，可先行原發(fā)腫瘤射頻消融，再行膽總管切開(kāi)取栓。射頻消融+膽總管切開(kāi)取栓能有效降低術(shù)中取栓出血率，減少術(shù)后肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[30]。目前，肝腫瘤的射頻消融多在影像學(xué)(超聲、CT等)引導(dǎo)下實(shí)施。有證據(jù)表明，超聲引導(dǎo)下射頻消融具有更高的安全性及更少的并發(fā)癥[31-32]。B超引導(dǎo)下射頻消融有兩種方式，即經(jīng)皮射頻消融和腹腔鏡下射頻消融。腹腔鏡下射頻消融的復(fù)發(fā)率和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較低[33]；而經(jīng)皮射頻消創(chuàng)傷更小，恢復(fù)更快。

2.4肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE) TACE自誕生以來(lái)一直是巴塞羅那臨床肝癌分期B級(jí)、C級(jí)肝癌患者及其他不可切除肝癌的重要治療措施。由于肝癌的血液供應(yīng)主要來(lái)源于肝總動(dòng)脈，TACE主要通過(guò)介入手段對(duì)腫瘤的供血血管釋放栓塞劑。腫瘤因血供減少甚至完全切斷而發(fā)生缺血壞死，從而達(dá)到治療目的。長(zhǎng)期黃疸對(duì)HCC合并膽管癌栓患者的肝腎功能有一定的負(fù)面影響。同時(shí)，TACE對(duì)肝血流量、肝血容量、肝動(dòng)脈灌注量、平均通過(guò)時(shí)間及門靜脈灌注量等血流動(dòng)力學(xué)因素存在影響，因此術(shù)后可能加劇肝臟和腎功能損傷[34]。對(duì)于肝功能較差或者血清膽紅素水平較高的膽管癌栓患者，一般推薦TACE前先行減黃治療。對(duì)于急需治療但黃疸指數(shù)較高的膽管癌栓患者，PTCD聯(lián)合TACE可延長(zhǎng)生存期。目前，TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期HCC成為研究熱點(diǎn)。已有證據(jù)表明，TACE聯(lián)合索拉非尼能明顯延長(zhǎng)晚期肝癌患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期[35]。但TACE并不能解決膽管癌栓及膽管梗阻問(wèn)題，必須聯(lián)合減黃治療。

2.5肝移植 肝移植技術(shù)治療進(jìn)展期HCC一直是研究的熱點(diǎn)，目前主要問(wèn)題為術(shù)后腫瘤的高復(fù)發(fā)率。數(shù)據(jù)表明，HCC患者肝移植術(shù)后5年生存率僅為46.8%，5年累積復(fù)發(fā)率為36.7%[36]。最新觀點(diǎn)認(rèn)為，Child-Pugh分級(jí)對(duì)肝癌肝移植術(shù)后預(yù)后的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Child-Pugh C級(jí)肝癌患者也可接受肝移植治療[37]。術(shù)前腫瘤血管侵犯、腫瘤的數(shù)目及術(shù)前甲胎蛋白水平是影響肝癌肝移植預(yù)后的獨(dú)立影響因素。目前也有學(xué)者使用肝移植技術(shù)治療HCC合并膽管癌栓，但仍面臨術(shù)后腫瘤高復(fù)發(fā)的挑戰(zhàn)。據(jù)報(bào)道，HCC患者肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%，且復(fù)發(fā)時(shí)間大多在術(shù)后2 年內(nèi)[2]。

3 小 結(jié)

雖然目前對(duì)于HCC合并膽管癌栓的診斷治療有了一定的經(jīng)驗(yàn)與共識(shí)，但膽管癌栓的機(jī)制尚不明確、國(guó)際尚無(wú)統(tǒng)一分型、尚無(wú)國(guó)際或地區(qū)廣泛接受指南，這些均需要更多的學(xué)者努力?，F(xiàn)階段對(duì)HCC合并膽管癌栓患者，應(yīng)積極完善各項(xiàng)檢查明確診斷，爭(zhēng)取行肝癌切除及膽總管切開(kāi)取栓等根治性手術(shù)治療；對(duì)于不能采取根治性手術(shù)患者，也應(yīng)行減黃、射頻、放療或化療等腫瘤綜合治療。結(jié)合當(dāng)前診斷與治療現(xiàn)狀，未來(lái)HCC合并膽管癌栓的主要研究方向?yàn)樾g(shù)前膽管癌栓的精確診斷與癌栓取出的微創(chuàng)化。