程羽昕，王立峰

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心，南京 210008)

肺癌是目前我國(guó)癌癥患者死亡的首要原因，其發(fā)病率高，預(yù)后較差[1]。約70%的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者在臨床診斷時(shí)處于晚期[2]。而傳統(tǒng)療法(手術(shù)、放療和化療)在控制晚期肺癌進(jìn)展方面療效有限。分子靶向治療針對(duì)NSCLC特定分子類型有療效，但通常服用8～12個(gè)月出現(xiàn)獲得性耐藥。因此，尋找延長(zhǎng)總體生存時(shí)間的替代治療方案成為肺癌治療的一個(gè)重要焦點(diǎn)[3]。近年來，免疫治療在肺癌的生物治療領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展，免疫卡控點(diǎn)抑制劑(程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4)、基因修飾的特異性免疫細(xì)胞(嵌合抗原受體T細(xì)胞/T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞)及疫苗成為研究的熱點(diǎn)[4]。免疫療法，包括腫瘤疫苗，均是經(jīng)過激活免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)患者的抗腫瘤反應(yīng)。腫瘤疫苗可以通過靶向腫瘤細(xì)胞的特異性抗原來激發(fā)個(gè)體的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生抵抗腫瘤的效應(yīng)。疫苗針對(duì)腫瘤的特異性抗原有多種，包含腫瘤細(xì)胞，帶有病毒載體的DNA，蛋白質(zhì)或肽等。而聯(lián)合佐劑接種能增強(qiáng)抗原的特異性免疫反應(yīng)。腫瘤疫苗治療的最終目標(biāo)是利用免疫系統(tǒng)的固有誘導(dǎo)性和特異性產(chǎn)生持久且記憶力強(qiáng)的活性，從而產(chǎn)生更快、更強(qiáng)大的免疫能力[5]?，F(xiàn)就個(gè)體化腫瘤疫苗在肺癌免疫治療中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腫瘤抗原相關(guān)疫苗

1.1TG4010 TG4010是一種靶向黏蛋白1(muco protein 1，MUC1)抗原的治療性疫苗，通過病毒載體修飾表達(dá)MUC1和白細(xì)胞介素-2，誘導(dǎo)及增強(qiáng)細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)[6]。Ramlau等[7]對(duì)ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示TG4010與化療聯(lián)合使用的方案在晚期NSCLC的治療中是可行的。另一項(xiàng)ⅡB期臨床研究(NCT00415818)表明，TG4010可加強(qiáng)化療對(duì)晚期NSCLC的作用[8]。該試驗(yàn)納入148例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者(74例)的無(wú)進(jìn)展生存率為43.2%，對(duì)照組(74例)為35.1%，提示TG4010可以改善晚期NSCLC化療方案的療效[8]。一項(xiàng)Ⅱb/Ⅲ期臨床研究(NCT01383148)結(jié)果顯示，在晚期NSCLC患者的治療中，與單獨(dú)化療相比，TG4010疫苗聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，且在特定亞組(非鱗癌及三陽(yáng)性活化淋巴細(xì)胞TrPAL組)中患者總體生存率顯著改善[9]。此外該研究也進(jìn)一步探索了CD16、CD56、CD69活化淋巴細(xì)胞的臨床應(yīng)用，結(jié)果表明它們可以幫助篩選更有潛力從疫苗治療方案中獲益的非鱗癌患者[9]。

1.2L-BLP25 L-BLP25是由BLP25脂肽、三種脂質(zhì)和免疫佐劑單磷酰脂質(zhì)A構(gòu)成的脂質(zhì)體疫苗。L-BLP25疫苗能夠經(jīng)過靶向MUC1，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，可能導(dǎo)致表達(dá)MUC1的腫瘤組織產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。Palmer等[10]開展了晚期NSCLC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，患者對(duì)L-BLP25疫苗的耐受性較好，且疫苗能誘導(dǎo)患者自身機(jī)體發(fā)生細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)，為進(jìn)一步的臨床探索和應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。Butts等[11]開展了一項(xiàng)ⅡB期臨床試驗(yàn)，納入171例ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，入組患者在一線化療或放化療后病情穩(wěn)定。結(jié)果顯示，疫苗組患者的中位生存時(shí)間與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，晚期NSCLC患者的L-BLP25維持治療是可行的[12]。接種疫苗后的常見不良反應(yīng)為流感癥狀，注射部位的不良反應(yīng)和環(huán)磷酰胺引起的惡心癥狀等[12]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期試驗(yàn)納入Ⅲ期不可手術(shù)患者，隨機(jī)分配接受脂質(zhì)體BLP25疫苗或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接種疫苗組和安慰劑組的總體生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后研究停止[13]。

1.3黑色素瘤相關(guān)抗原A3(melanoma-associated antigen A3，MAGE-A3) MAGE-A3是癌睪抗原的一類，主要在腫瘤組織中表達(dá)。此外，MAGE-A3還在胚胎發(fā)育階段、睪丸及胎盤組織中表達(dá)。MAGE-A3通過細(xì)胞表面的人類白細(xì)胞抗原分子呈遞給特定的T細(xì)胞，激發(fā)免疫反應(yīng)。Vansteenkiste等[14]開展了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入已接受根治性手術(shù)治療的ⅠB～Ⅱ期NSCLC患者，隨機(jī)接受疫苗或安慰劑治療。結(jié)果表明，疫苗能夠誘導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)且患者具有良好的耐受性，中位術(shù)后時(shí)間達(dá)到44個(gè)月后，疫苗組的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低8%，而疫苗組的總生存期及無(wú)疾病間期未延長(zhǎng)[15]。隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT00480025)發(fā)現(xiàn)，MAGE-A3組(1515例)與安慰劑組(757例)的無(wú)病生存期分別為60.5個(gè)月與57.9個(gè)月，并無(wú)實(shí)際治療效果。目前，MAGE-A3疫苗在NSCLC免疫治療中的進(jìn)一步研究因?yàn)榀熜芳岩呀?jīng)停止[14]。

1.4紐約食管鱗狀細(xì)胞癌1(New York esophageal squamous cell carcinoma-1，NY-ESO-1) 癌睪抗原的代表性抗原之一為NY-ESO-1，NY-ESO-1在生殖細(xì)胞和胎盤細(xì)胞中的表達(dá)受限，而在腫瘤細(xì)胞中重新表達(dá)，屬于腫瘤特異性抗原[16]。NY-ESO-1是免疫療法的優(yōu)選靶點(diǎn)抗原，它不僅引起體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，還因?yàn)橄薅ǖ谋磉_(dá)方式避免了可能的脫靶毒性。近年來，NY-ESO-1癌癥疫苗的研究和臨床試驗(yàn)已取得了很大進(jìn)展。為了增強(qiáng)疫苗接種效力，研究者通過疫苗佐劑暴露主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類限制肽來增強(qiáng)細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞活性[17]。另一種策略是誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞免疫反應(yīng)，引發(fā)CD8+T淋巴細(xì)胞的活性，最具免疫原性的NY-ESO-1是與CD4+和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)均相關(guān)的NY-ESO-180-109和NY-ESO-1157-165[18]。增強(qiáng)NY-ESO-1疫苗接種反應(yīng)的另一種方法是使用初次接種和加強(qiáng)接種方案，包括先接種一種癌癥疫苗(初次接種)，然后再接種第二種疫苗(加強(qiáng)接種)[19]。目前已有學(xué)者進(jìn)行了NY-ESO-1疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，患者對(duì)疫苗耐受良好；其中2例肺癌患者體內(nèi)誘導(dǎo)了特異性的CD4+和CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)且療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定，可見NY-ESO-1疫苗具有一定的臨床應(yīng)用前景[20]。目前更多的NY-ESO-1疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)以及相關(guān)的研究(NCT02122861、NCT02387125)正在進(jìn)行中。

1.5CIMAvax-EGF CIMAvax-EGF疫苗的成分為表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)蛋白耦合蛋白。CIMAvax-EGF疫苗經(jīng)過觸發(fā)表達(dá)EGFR的癌細(xì)胞，激發(fā)免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)[21]。在NSCLC患者中開展的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究，證明了CIMAvax-EGF疫苗在臨床應(yīng)用的安全性，接種疫苗后51.4%(35/69)的患者產(chǎn)生良好的抗EGF抗體應(yīng)答反應(yīng)，而對(duì)照患者未產(chǎn)生抗EGF抗體應(yīng)答反應(yīng)[22]。雖然晚期肺癌患者接種疫苗后沒有明顯的生存改善，但年齡<60歲的患者和達(dá)到抗EGFR抗體滴度的患者具有一定的生存獲益，且疫苗組較對(duì)照組有改善患者生存獲益的趨勢(shì)[22]。在另一項(xiàng)針對(duì)ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，一線化療后的患者隨機(jī)分配到疫苗治療組或?qū)φ战M，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，疫苗治療組患者的血清EGF水平明顯降低，且疫苗治療可有效誘導(dǎo)患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EGF抗體應(yīng)答反應(yīng)，患者可耐受長(zhǎng)期CIMAvax-EGF疫苗治療；疫苗治療組與對(duì)照組的中位生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。目前，新的CIMAvax-EGF疫苗相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)中[23]。

2 新抗原相關(guān)疫苗

腫瘤的發(fā)生常伴有多個(gè)基因的突變，其中一些突變產(chǎn)生的新抗原可以誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞。這些新抗原具有腫瘤特異性，是腫瘤組織中表達(dá)的非正常人類基因組來源的抗原，包括突變產(chǎn)生以及病毒整合的腫瘤基因。突變產(chǎn)物或病毒來源的新抗原不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫耐受，它們代表著腫瘤免疫治療的個(gè)體化。通過鑒定新抗原，體外合成相應(yīng)抗原肽或核苷酸而制成個(gè)體化疫苗。因此，篩選鑒定出腫瘤特異性“新抗原”是改善腫瘤免疫治療效果的關(guān)鍵技術(shù)之一[24]。

美國(guó)國(guó)立癌癥研究院率先采用外顯子測(cè)序技術(shù)鑒別在患者中表達(dá)的突變蛋白，再使用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)鑒別出在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，并被腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞識(shí)別的突變抗原表位。2014年，Rosenberg團(tuán)隊(duì)將該技術(shù)成功應(yīng)用于臨床，他們使用基因測(cè)序鑒定出的以腫瘤特異性新抗原為基礎(chǔ)的個(gè)體化過繼性免疫細(xì)胞療法治療1例晚期難治性膽管癌患者，通過回輸新抗原反應(yīng)性免疫細(xì)胞持久地緩解疾病，使患者生存期明顯延長(zhǎng)[25]。2015年，Rosenberg團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了10例消化道腫瘤患者的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，其中9例患者可以找到1～3個(gè)有效的新抗原[26]。Sahin等[27]利用新抗原對(duì)應(yīng)的RNA做疫苗，其中13例黑色素瘤患者接種疫苗后，體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)新抗原的免疫反應(yīng)；8例已手術(shù)的局部晚期患者無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)，5例晚期患者中2例客觀有效，1例完全緩解。Ott等[28]利用新抗原對(duì)應(yīng)的抗原肽制作疫苗治療惡性黑色素瘤，結(jié)果顯示4例患者在隨訪的25個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象，2例程序性細(xì)胞死亡受體1序貫疫苗治療的患者療效評(píng)價(jià)為完全緩解。上述兩項(xiàng)同期發(fā)表的獨(dú)立臨床Ⅰ期試驗(yàn)，首次在新抗原腫瘤疫苗的臨床試驗(yàn)中取得成功。

對(duì)于接受免疫卡控點(diǎn)抑制劑治療的患者，高的腫瘤非同義突變負(fù)荷與臨床結(jié)局的改善相關(guān)，且突變來源的新抗原可以引起免疫反應(yīng)，控制腫瘤的生長(zhǎng)[29]。因?yàn)榭乖瓝p失引起的免疫逃避很少發(fā)生，所以來自驅(qū)動(dòng)突變的新抗原有望成為疫苗靶點(diǎn)。但是目前有關(guān)肺癌新抗原疫苗的臨床試驗(yàn)還在研究中。對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑獲得性耐藥的NSCLC患者，約50%具有EGFR T790M驅(qū)動(dòng)突變[30]。目前已有研究報(bào)道了對(duì)EGFR T790M突變的免疫反應(yīng)。EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥患者的疫苗靶點(diǎn)主要是研究三種人類白細(xì)胞抗原-A2限制性T細(xì)胞表位，其中包含EGFR T790M突變的蛋氨酸殘基。與野生型EGFR衍生的表位相比，EGFR T790M突變衍生的抗原決定簇可誘導(dǎo)更強(qiáng)的T細(xì)胞反應(yīng)。這些T細(xì)胞表位提供了一個(gè)新的預(yù)防和治療EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥的免疫治療方法[31]。更多EGFR T790M突變相關(guān)疫苗的臨床試驗(yàn)值得研究者們?nèi)ラ_發(fā)。Cai等[32]從常見的突變基因預(yù)測(cè)個(gè)性化的人類白細(xì)胞抗原Ⅱ類限制性新表位，如鼠類肉瘤病毒癌基因和EGFR基因等。Karasaki等[33]使用兩種方法篩選人類白細(xì)胞抗原Ⅰ類限制性新抗原作為疫苗靶點(diǎn)：①?gòu)臄?shù)據(jù)庫(kù)中提取共同的突變作為靶點(diǎn)；②基于每例患者腫瘤組織的全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)尋找靶點(diǎn)。由于患者之間的錯(cuò)義突變很少相同，所以第一種方法可能不適用于大多數(shù)NSCLC患者。因此，建議通過全面的基因組測(cè)序確定個(gè)體突變，然后開發(fā)基于新抗原的最佳免疫療法[33]。

新抗原疫苗聯(lián)合免疫卡控點(diǎn)抑制劑是一種臨床應(yīng)用前景廣泛的治療肺癌的手段。腫瘤疫苗可以激活 T細(xì)胞，產(chǎn)生γ干擾素，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的程序性細(xì)胞死亡配體1表達(dá)[34]。小鼠模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，程序性細(xì)胞死亡受體1單抗聯(lián)合疫苗在控制腫瘤生長(zhǎng)及激活T細(xì)胞方面有一定的效果[35]。對(duì)人乳頭瘤病毒16陽(yáng)性的癌癥患者實(shí)施程序性細(xì)胞死亡受體1單抗聯(lián)合人乳頭瘤病毒-16長(zhǎng)肽疫苗的治療，患者的臨床結(jié)局獲得一定的改善[36]。腫瘤突變負(fù)荷是免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌免疫治療中的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物之一。所以免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向突變衍生的新抗原疫苗在肺癌的治療領(lǐng)域是一個(gè)新的研究方向，相關(guān)的NSCLC研究和臨床試驗(yàn)(NCT02950766和NCT03380871)正在大規(guī)模進(jìn)行中[37]。

3 細(xì)胞疫苗

3.1Belagepumatucel-L Belagepumatucel-L是4種不同的人類NSCLC細(xì)胞組成的同種異體腫瘤細(xì)胞疫苗，主要由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2反義修飾腫瘤細(xì)胞，激活患者的免疫系統(tǒng)，引起特異性的免疫應(yīng)答[38]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入75例Ⅱ～Ⅳ期NSCLC患者，探索Belagepumatucel-L的最佳劑量和臨床療效，結(jié)果表明疫苗具有良好的安全性，且接種疫苗劑量高的患者總體生存率更長(zhǎng)，療效評(píng)估部分緩解及穩(wěn)定的疫苗組患者γ干擾素、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-6水平更高[39]。在隨后納入局部晚期或晚期患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，疫苗組的中位總體生存時(shí)間較安慰劑組長(zhǎng)2.5個(gè)月，而疫苗組與安慰劑組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然此項(xiàng)研究未達(dá)到研究終點(diǎn)，但是前期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明Belagepumatucel-L疫苗具有繼續(xù)探索的潛力[40]。

3.2GVAX GVAX疫苗是粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的自體或同種異體腫瘤細(xì)胞的基因疫苗。將腫瘤細(xì)胞體外轉(zhuǎn)染及輻射后接種到患者體內(nèi)，刺激腫瘤細(xì)胞的自然防御反應(yīng)。首先粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子基因修飾腫瘤細(xì)胞，然后促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，從而激活抗原呈遞細(xì)胞，啟動(dòng)T細(xì)胞識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，引發(fā)機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)[41]。目前，GVAX已在NSCLC中進(jìn)行了評(píng)估。一項(xiàng)Ⅰ期研究納入34例ⅡB～Ⅳ期NSCLC患者，接受疫苗治療，結(jié)果表明5例患者療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定[42]。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，49例NSCLC患者接受了疫苗治療，在隨訪的12周甚至更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，有7例患者在初次接種疫苗后療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定[43]。Nemunaitis等[44]進(jìn)行了Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在43例患者中成功實(shí)施疫苗治療，其中10例為早期NSCLC患者，33例晚期NSCLC患者；3例晚期NSCLC患者接種疫苗后有持久且完全的腫瘤反應(yīng)，且疫苗療法聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法可能協(xié)同誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。一項(xiàng)對(duì)15例晚期胰腺癌患者進(jìn)行GVAX和Ipilimumab聯(lián)合治療的隨機(jī)研究顯示有3例患者療效評(píng)價(jià)為客觀緩解[45]。雖然接種疫苗后只有少數(shù)患者出現(xiàn)了理想的免疫反應(yīng)，但GVAX疫苗的應(yīng)用仍有助于進(jìn)一步了解NSCLC的免疫治療。

3.3樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)疫苗 DC是先天性的免疫細(xì)胞，天然的DC約占外周血單核細(xì)胞的1%，負(fù)責(zé)抗原呈遞和T細(xì)胞的激活。在白細(xì)胞介素-4和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的培養(yǎng)條件下，可以從單核細(xì)胞或CD34+細(xì)胞衍生出大量DC，用于后期的臨床試驗(yàn)[46]。DC疫苗通過離體加工DC，適當(dāng)?shù)丶せ畈⒓虞d腫瘤抗原，從而誘導(dǎo)強(qiáng)烈的T細(xì)胞反應(yīng)，改善免疫系統(tǒng)的缺陷。DC的主要組織相容性復(fù)合體分子裝載相關(guān)的腫瘤抗原誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。DC疫苗的負(fù)荷抗原有樹突/腫瘤融合細(xì)胞、RNA轉(zhuǎn)染、肽、腫瘤細(xì)胞裂解物、DNA轉(zhuǎn)染及新抗原等[47]。另外，DC疫苗還可以通過第二輪T細(xì)胞反應(yīng)針對(duì)疫苗中未存在的抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。其中，最新的進(jìn)展是利用RNA測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)患者的新抗原，然后對(duì)患者接種負(fù)載新抗原的DC疫苗進(jìn)行個(gè)體化治療[48]。一項(xiàng)Ⅲ期NSCLC臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合DC疫苗組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率低于單獨(dú)手術(shù)組[49]。大多數(shù)DC疫苗接種方案的不良反應(yīng)極少且具有自限性。在單獨(dú)接受DC疫苗治療的Ⅲ期試驗(yàn)中，3～4級(jí)的疫苗治療相關(guān)毒性反應(yīng)很少見[50]。因此，DC疫苗被認(rèn)為是安全性高，有望保證患者生活質(zhì)量的疫苗。

4 小 結(jié)

進(jìn)入21世紀(jì)，人們進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn)以探索免疫療法在肺癌中的作用。新型藥物尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑顯示出廣泛的應(yīng)用前景，但尚未確定最大程度受益治療的患者人群。目前，腫瘤疫苗在NSCLC中的多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究未達(dá)到主要終點(diǎn)。雖然疫苗治療引發(fā)并增強(qiáng)機(jī)體的免疫活性，但是不能促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤局部，也不能克服免疫逃避，所以不能充分發(fā)揮有效的抗腫瘤作用[51]?？乖禺愋砸呙绾兔庖哒{(diào)節(jié)劑聯(lián)合可能具有增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的協(xié)同作用，能增強(qiáng)抗腫瘤效果。同時(shí)隨著對(duì)肺癌免疫機(jī)制的深入研究和了解，結(jié)合患者個(gè)體實(shí)際情況的新型肺癌治療疫苗在進(jìn)一步的探索中。目前手術(shù)、化放療及靶向治療仍是肺癌的主要治療手段。腫瘤的起源及其發(fā)展與多種因素密切相關(guān)，未來在臨床實(shí)踐中將疫苗與內(nèi)、外科治療及放療等其他的治療方法聯(lián)合應(yīng)用，可為NSCLC的預(yù)防和治療提供新思路。