王盼，周玉穎

(天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津300350)

額顳葉變性(frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD)是一組臨床、病理及遺傳異質(zhì)性高的神經(jīng)變性病，以進(jìn)行性精神行為異常、執(zhí)行功能障礙、語(yǔ)言損害為主要特征。目前國(guó)際上依據(jù)臨床特征將FTLD分為行為變異型額顳葉癡呆(behavioral varia frontotemporal dementia，bvFTD)、語(yǔ)義性癡呆和進(jìn)行性非流利性失語(yǔ)；bvFTD是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的癡呆常見(jiàn)病因，但其病情較AD進(jìn)展迅速，精神行為異常癥狀也較AD常見(jiàn)，包括去抑制行為、淡漠、缺乏同情、缺乏自知力、強(qiáng)迫/刻板行為和飲食行為異常等[1]。飲食是人類的基本需求，飲食能力是日常生活中最基本、最容易執(zhí)行的活動(dòng)之一，而飲食及營(yíng)養(yǎng)障礙則是癡呆患者最容易被忽視的一個(gè)疾病表現(xiàn)，包括吞咽困難、飲食偏好改變、食欲改變等。這種變化在認(rèn)知神經(jīng)退行性疾病中表現(xiàn)突出，特別是bvFTD，其機(jī)制可能從識(shí)別化學(xué)感受器的外周神經(jīng)系統(tǒng)退化擴(kuò)展到控制攝食、獎(jiǎng)賞的中樞機(jī)制。飲食障礙可影響疾病的進(jìn)展和預(yù)后，而維持健康的飲食習(xí)慣則是預(yù)防及延緩bvFTD疾病進(jìn)展的有效途徑。因此，對(duì)bvFTD飲食障礙的相關(guān)研究不僅有助于bvFTD疾病的診斷及鑒別診斷，揭示其發(fā)病機(jī)制，飲食療法更有可能成為bvFTD疾病的一個(gè)重要治療靶點(diǎn)?，F(xiàn)就bvFTD患者飲食障礙的臨床特征及機(jī)制予以綜述。

1 bvFTD飲食障礙的臨床特征

飲食障礙是神經(jīng)退行性疾病的常見(jiàn)臨床癥狀之一，特別是bvFTD患者飲食障礙的發(fā)生率及嚴(yán)重程度遠(yuǎn)高于其他形式的癡呆。據(jù)報(bào)道，約60%的bvFTD患者初次就診時(shí)就伴有一種或多種飲食行為異常，而且隨著疾病的進(jìn)展其發(fā)生率可高達(dá)80%[2]。bvFTD患者飲食障礙主要表現(xiàn)為食欲亢進(jìn)、喜好甜食、異食癖以及其他口腔行為等，多被描述為暴飲暴食、不加選擇的進(jìn)食、快速塞滿食物(在食物還未下咽時(shí)仍不停進(jìn)食)、缺乏飽腹感、從別人的盤(pán)子里偷食物、吃不可食用的物品、飲食習(xí)慣改變(對(duì)碳水化合物的渴望，偏愛(ài)甜食)以及飲食行為僵化(吃固定的食物，拒絕嘗試不同食物)等[3-5]，其中食欲亢進(jìn)和甜食偏好是bvFTD患者突出的表現(xiàn)，但有少數(shù)報(bào)道bvFTD患者表現(xiàn)為食欲降低，對(duì)食物厭惡[6]。當(dāng)bvFTD伴發(fā)運(yùn)動(dòng)癥狀，特別是伴運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病時(shí)，會(huì)同時(shí)表現(xiàn)出bvFTD特有的飲食行為改變并伴有吞咽功能障礙，而口咽部肌肉無(wú)力、快速進(jìn)食以及呼吸肌無(wú)力可導(dǎo)致bvFTD伴運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的患者發(fā)生吸入性肺炎，增加病死率[7]。

癡呆患者飲食障礙的發(fā)生率高、關(guān)注度低，不同癡呆患者飲食障礙的表現(xiàn)形式及機(jī)制不同。超過(guò)80%的AD患者在病程中出現(xiàn)飲食障礙，表現(xiàn)為食欲降低、吞咽困難、飲食簡(jiǎn)單化、口腔失用以及進(jìn)食時(shí)間延長(zhǎng)等，最終導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良、體重降低，而體重降低是AD病死率增加和生活質(zhì)量降低的預(yù)測(cè)因素之一[8-9]。路易體癡呆患者表現(xiàn)為進(jìn)食和吞咽困難，被描述為“吞咽時(shí)窒息感、吞咽食物或液體時(shí)間較長(zhǎng)、吞咽時(shí)發(fā)生咳嗽或嗆咳”等，這些表現(xiàn)與其自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)，也是導(dǎo)致吸入性肺炎、增加病死率的主要因素之一，而食欲及飲食習(xí)慣無(wú)顯著改變[8,10]。帕金森病癡呆患者則表現(xiàn)為進(jìn)食緩慢、吞咽困難，這可能與口腔、咽部、食管的運(yùn)動(dòng)障礙以及唾液減少等因素相關(guān)[8,11]，也可能出現(xiàn)因沖動(dòng)控制障礙導(dǎo)致的暴飲暴食現(xiàn)象[12]。綜上可見(jiàn)，飲食障礙可能是鑒別bvFTD與其他變性病癡呆的標(biāo)志之一。

飲食障礙還會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)代謝異常。據(jù)報(bào)道，bvFTD患者體重、腰圍、體質(zhì)指數(shù)均升高，且這種改變被認(rèn)為與暴飲暴食、喜好甜食等飲食習(xí)慣有關(guān)[13-15]。但有學(xué)者指出，bvFTD患者體質(zhì)指數(shù)降低，且可能與bvFTD患者代謝水平增高有關(guān)，特別是合并運(yùn)動(dòng)障礙疾病者[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶C9ORF72、Tar DNA結(jié)合蛋白43(Tar DNA binding protein 43，TDP-43)等突變基因的FTD模型小鼠的食物攝入量和代謝率均增加，體重降低[17-18]，這也是預(yù)后不良的因素之一[19]；其次，飲食障礙同時(shí)伴有體內(nèi)調(diào)控?cái)z食的肽類水平的改變、自主神經(jīng)失調(diào)以及中樞調(diào)控的變化，可進(jìn)一步調(diào)控能量代謝[15,20-21]；另一個(gè)可能原因是照料者會(huì)對(duì)bvFTD患者飲食行為進(jìn)行干預(yù)，避免其過(guò)度攝食[8]。由此推測(cè)，bvFTD代謝改變是多種因素相互作用的結(jié)果，不同疾病階段結(jié)果可能不同。另外，bvFTD患者的飲食行為還與胰島素抵抗、三酰甘油水平增高、高密度脂蛋白水平降低等相關(guān)，且變化程度隨疾病進(jìn)展加重[14-15,22-23]，進(jìn)而影響預(yù)后。但上述結(jié)果大多基于橫斷面研究，有關(guān)bvFTD患者飲食障礙、代謝改變以及與疾病進(jìn)展之間的相互作用尚需縱向隨訪研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，除認(rèn)知功能改變外，飲食障礙是bvFTD及其他癡呆常見(jiàn)的臨床癥狀，對(duì)癡呆患者進(jìn)行飲食障礙評(píng)估對(duì)疾病進(jìn)展及預(yù)后至關(guān)重要，也可作為疾病鑒別指標(biāo)之一。

2 bvFTD飲食障礙的機(jī)制研究

2.1神經(jīng)化學(xué)機(jī)制 攝食主要由兩個(gè)互補(bǔ)的驅(qū)動(dòng)力調(diào)節(jié)，即大腦的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和獎(jiǎng)賞途徑。內(nèi)穩(wěn)態(tài)控制系統(tǒng)主要位于下丘腦，接受中樞及外周代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)，形成有規(guī)律的飽腹感和空腹感。調(diào)控?cái)z食行為的因子有多種，其中促進(jìn)食欲的因子主要包括饑餓素、神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)、刺豚鼠相關(guān)蛋白(agouti-related protein，AgRP)、食欲素等；而拮抗食欲的因子主要包括瘦素、阿皮黑素、可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽、胰島素、膽囊收縮素、肽YY等。人體主要通過(guò)兩條互相拮抗的通路調(diào)控?cái)z食行為，一條為食欲促進(jìn)通路，即通過(guò)胃基底部分泌饑餓素作用于下丘腦弓狀核中的NPY和AgRP，增加攝食；另一條為食欲抑制通路，即脂肪細(xì)胞在Ob(lep)基因調(diào)控下產(chǎn)生瘦素，通過(guò)下調(diào)NPY/AgRP、上調(diào)阿皮黑素/可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽，降低食欲[24-26]。研究發(fā)現(xiàn)，bvFTD患者血液中的AgRP水平升高[15]，腦脊液AgRP水平升高與TDP-43病理改變相關(guān)[27]，進(jìn)一步證實(shí)了AgRP在bvFTD飲食和代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。一項(xiàng)病理研究發(fā)現(xiàn)，與具有tau蛋白的病理相比，具有TDP-43病理的bvFTD患者下丘腦后部神經(jīng)元顯著減少，但調(diào)節(jié)進(jìn)食行為的NPY、食欲素或可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽神經(jīng)元未見(jiàn)明顯減少，而非肽能神經(jīng)元的缺失致下丘腦內(nèi)部抑制調(diào)節(jié)作用缺失，從而導(dǎo)致上述肽能通路的過(guò)度活躍，引起bvFTD患者的暴飲暴食[24]，推測(cè)TDP病理可能參與飲食障礙調(diào)控，但還需進(jìn)一步的研究證實(shí)。另外研究發(fā)現(xiàn)，bvFTD患者體內(nèi)饑餓素水平降低[20]，而飲食過(guò)量的bvFTD患者瘦素水平隨之升高[20,28]。瘦素可抑制食欲、促使體重降低，而饑餓素則是一種快速作用的激素，在進(jìn)餐開(kāi)始時(shí)發(fā)揮作用，刺激食欲，bvFTD體內(nèi)這種代謝模式改變，可能是飲食行為異常的一種代償性反應(yīng)[15]。重要的是，高水平的瘦素還與AD和FTLD病理過(guò)程中tau的磷酸化減少有關(guān)[29]。

攝食的動(dòng)機(jī)不僅是為了恢復(fù)能量平衡，還與食物獎(jiǎng)賞作用有關(guān)，包括攝食的快感以及獲取和消耗美味食物的驅(qū)動(dòng)力，如美味的、高脂肪和(或)含糖量高的食物(如巧克力)可以刺激攝食。邊緣系統(tǒng)(伏隔核、杏仁核和海馬)、大腦新皮質(zhì)(眶額皮質(zhì)、扣帶回和島葉)、神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺、血清素、阿片類藥物和大麻素)以及下丘腦均與食物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)相關(guān)[30]。

2.2神經(jīng)解剖機(jī)制 bvFTD是一種主要影響行為的神經(jīng)退行性疾病，是研究飲食障礙機(jī)制的良好模型，為研究其他條件下飲食障礙機(jī)制提供了思路。先前的神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)確定了一些與bvFTD飲食障礙相關(guān)的腦區(qū)(如額葉、島葉、紋狀體和下丘腦)，其中下丘腦通過(guò)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌肽和自主神經(jīng)的調(diào)控在調(diào)節(jié)飲食行為中起關(guān)鍵作用；通過(guò)對(duì)疾病不同時(shí)期影像學(xué)數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)bvFTD患者在疾病早期即可出現(xiàn)下丘腦萎縮，并結(jié)合病理學(xué)證實(shí)，F(xiàn)TLD-TDP病理患者較FTLD-tau病理患者下丘腦后部神經(jīng)元丟失更顯著[15,24]，提示下丘腦改變可能是疾病早期的潛在診斷標(biāo)志物。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TLD患者的飲食行為異常與右側(cè)大腦半球相關(guān)網(wǎng)絡(luò)萎縮有關(guān)，而非單一腦區(qū)異常，且不同飲食行為改變可能有不同的神經(jīng)解剖環(huán)路基礎(chǔ)[3，31]。FTLD患者對(duì)甜食的偏好與味覺(jué)信息處理腦區(qū)——雙側(cè)眶額皮質(zhì)-右側(cè)前島葉有關(guān)，前島葉和后外側(cè)眶額皮質(zhì)分別包含初級(jí)和次級(jí)味覺(jué)中樞，這種初級(jí)-次級(jí)味覺(jué)皮質(zhì)的失聯(lián)會(huì)降低味覺(jué)感知的質(zhì)量和強(qiáng)度[3]。研究人員通過(guò)單光子發(fā)射CT測(cè)量腦局部血流，發(fā)現(xiàn)bvFTD患者對(duì)甜食的偏好與雙側(cè)眶額皮質(zhì)、顳極腦局部血流降低有關(guān)[32]，即bvFTD患者對(duì)甜食的偏好與眶額皮質(zhì)參與的獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，甜食偏好與嗅覺(jué)及氣味識(shí)別腦區(qū)(左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬和顳葉)[33]、視覺(jué)、自主神經(jīng)等腦區(qū)(伏隔核、杏仁核、舌回、小腦、蒼白球、殼核)的結(jié)構(gòu)萎縮均存在不同程度相關(guān)，因此推測(cè)bvFTD患者對(duì)甜食的偏好涉及外周感覺(jué)、自主神經(jīng)和獎(jiǎng)賞機(jī)制的共同參與[3]。而暴飲暴食行為則與右側(cè)眶額-島葉-紋狀體環(huán)路受損相關(guān)[31-34]，這些腦區(qū)將機(jī)體內(nèi)部飽腹信號(hào)與外部環(huán)境食物信息整合產(chǎn)生適應(yīng)性飲食行為，因此該環(huán)路受損會(huì)使大腦對(duì)饑餓、飽腹感、食欲等信號(hào)的整合功能受損，對(duì)攝食的抑制性信號(hào)減少，導(dǎo)致暴飲暴食、食欲亢進(jìn)[35]。異食癖則與顳中回后部萎縮所致的語(yǔ)義記憶缺失相關(guān)[36]。bvFTD患者吞咽困難考慮與大腦皮質(zhì)和腦干吞咽中樞連接受損有關(guān)[37]。

2.3認(rèn)知及外周感覺(jué)機(jī)制 認(rèn)知機(jī)制也參與飲食障礙的發(fā)生?；谏窠?jīng)心理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，食欲亢進(jìn)、暴飲暴食、持續(xù)進(jìn)食等行為可能是bvFTD執(zhí)行功能障礙的繼發(fā)性癥狀[5]。有研究提示，bvFTD患者食欲亢進(jìn)、暴飲暴食等飲食行為與去抑制、追求新奇、沖動(dòng)以及無(wú)法抵抗外界暗示的執(zhí)行功能障礙相關(guān)[38]。飲食也可以影響執(zhí)行功能，一項(xiàng)比較不同飲食與認(rèn)知障礙關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，不健康的飲食方式與老年人執(zhí)行功能受損有關(guān)，過(guò)多的飽和脂肪通過(guò)活性自由基、氧化應(yīng)激和炎癥作用直接或間接造成神經(jīng)損傷，導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙[39-40]。另一方面，食物偏好或飲食習(xí)慣的改變可能與語(yǔ)義障礙相關(guān)[5]，在命名測(cè)試中，F(xiàn)TLD患者對(duì)食物的命名能力較對(duì)非食物的命名能力差，而通過(guò)視覺(jué)及氣味對(duì)物體的識(shí)別障礙會(huì)使FTLD患者對(duì)食物可食性的聯(lián)想失認(rèn)及對(duì)食物可食用的理解降低，出現(xiàn)飲食習(xí)慣改變、食用不可食物品等，食物的語(yǔ)義障礙可預(yù)測(cè)飲食習(xí)慣及偏好的改變[41-42]。

外周味覺(jué)/氣味感受器或神經(jīng)元的減少會(huì)導(dǎo)致對(duì)食物感受的維度、質(zhì)量、強(qiáng)度和效價(jià)的減弱，與癡呆患者飲食障礙相關(guān)[43-44]。癡呆患者葉狀和環(huán)狀乳頭的味蕾內(nèi)神經(jīng)纖維的平均數(shù)量減少，導(dǎo)致味覺(jué)的敏感性及識(shí)別準(zhǔn)確性均降低[43]；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，味覺(jué)障礙患者葉狀乳頭內(nèi)的味覺(jué)受體1家族1型和味覺(jué)受體1家族3型均下調(diào)[44]；老化大鼠體內(nèi)的味覺(jué)受體1家族3型和味覺(jué)調(diào)節(jié)因子胰高血糖素樣肽-1表達(dá)的減少與其對(duì)甜味的敏感性降低有關(guān)[45]。另外，氣味在感知食物方面發(fā)揮重要作用，嗅覺(jué)功能障礙可能會(huì)影響飲食行為。研究發(fā)現(xiàn)，受試者嗅覺(jué)評(píng)分越低，對(duì)烹飪及各種食物的興趣越低，對(duì)甜食的興趣越高[46-47]。因此，bvFTD飲食障礙可能與外周嗅覺(jué)、味覺(jué)等感覺(jué)受損的補(bǔ)償機(jī)制及食物的獎(jiǎng)賞機(jī)制相關(guān)。

3 飲食障礙的評(píng)估及管理

臨床和流行病學(xué)研究結(jié)果均表明，飲食和營(yíng)養(yǎng)不僅影響疾病預(yù)后，還可參與疾病的發(fā)生和發(fā)展[48-51]。通過(guò)飲食干預(yù)可糾正由飲食障礙導(dǎo)致的病理生理過(guò)程中的代謝異常和認(rèn)知降低[52-53]，是癡呆的非藥物療法之一，因此飲食障礙評(píng)估及管理是疾病管理的重要內(nèi)容。

飲食障礙的診斷主要依賴于臨床病史采集和照料者的報(bào)告，但癥狀輕微患者易被照料者及臨床醫(yī)師忽視而延誤診治，因此相關(guān)量表的使用有助于飲食障礙的評(píng)估。目前臨床常用的飲食障礙評(píng)估量表包括神經(jīng)精神癥狀量表、額葉行為量表、劍橋行為量表、曼徹斯特額顳葉癡呆行為訪談量表、食欲和飲食習(xí)慣問(wèn)卷[13]以及愛(ài)丁堡癡呆進(jìn)食評(píng)估量表[54]等。

飲食障礙與其他神經(jīng)精神癥狀一樣，是降低患者生活質(zhì)量和加重照料者負(fù)擔(dān)的主要原因之一，也是疾病預(yù)后的不良因素之一。一些開(kāi)放性研究和臨床證據(jù)均表明，5-羥色胺再攝取抑制劑(如氟伏沙明、舍曲林和帕羅西汀)可能改善FTLD患者的飲食障礙[55]；也有報(bào)道指出，托吡酯通過(guò)增強(qiáng)NPY或谷氨酸系統(tǒng)抑制食欲、增強(qiáng)飽腹感等作用，可能對(duì)bvFTD患者暴飲暴食、食欲亢進(jìn)有一定作用[56]。另外，提供多學(xué)科護(hù)理教育，結(jié)合行為、環(huán)境的非藥物療法也可能對(duì)改善患者飲食障礙有所幫助，提醒患者在吃飯時(shí)放慢速度、根據(jù)需要調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、選擇熟悉的食物及環(huán)境、保持正確的就餐姿勢(shì)等均可改善飲食障礙、降低誤吸風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活質(zhì)量[4]。

4 小 結(jié)

飲食障礙是bvFTD患者常見(jiàn)的精神行為癥狀之一，是營(yíng)養(yǎng)不良、吸入性肺炎的重要原因。隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，bvFTD和其他神經(jīng)退行性疾病患者越來(lái)越多，有相當(dāng)一部分患有不同程度的飲食障礙，對(duì)飲食障礙的干預(yù)性研究有助于為患者提供更有針對(duì)性和有效性的防治措施，對(duì)減輕患者的痛苦、減輕照料者和社會(huì)的負(fù)擔(dān)均具有重要意義。飲食干預(yù)和營(yíng)養(yǎng)治療具有易執(zhí)行、經(jīng)濟(jì)、無(wú)明顯不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，未來(lái)可作為重要的輔助治療手段。雖然目前許多臨床研究已將營(yíng)養(yǎng)支持作為癡呆的治療靶點(diǎn)，但多為橫斷面研究，未來(lái)期待有更多的縱向研究，并可以與生物學(xué)標(biāo)志物相結(jié)合，以進(jìn)一步評(píng)估飲食干預(yù)和營(yíng)養(yǎng)治療在疾病治療中的作用。