金銓，趙江生綜述 祁付珍審校

胰腺癌是相對常見的消化道腫瘤，但是其具有起病隱匿、進展迅速、早期轉移和不良預后的臨床特點，5年生存率僅為2%～9%[1]。根治性手術切除是胰腺癌患者獲得治愈的惟一方法，但胰腺癌患者確診時大多已發(fā)生遠處轉移，適合手術切除的患者不超過20%[2]。目前，約40%的胰腺癌患者確診時已發(fā)生轉移，其余40%由于侵襲腹腔干或腸系膜上動脈受累而不能切除[3]。氬氦冷凍消融技術是一種新興消融療法，已運用于肝癌、前列腺癌、腎癌和乳腺癌，且治療效果明顯[4-5]。近年來該技術逐漸運用于不可切除胰腺癌，并取得極大進展。因此，文章結合國內外關于冷凍消融技術治療不可切除胰腺癌的最新進展，對該技術的臨床使用、治療進展等進行綜述。

1 氬氦冷凍消融技術的概況與機制

氬氦冷凍消融技術由工作系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、治療計劃系統(tǒng)、冷凍探針、測溫探針及其他附屬設施組成。其主要原理為當穿刺針插入腫瘤組織時用氬氣、氦氣分別作為冷媒和熱媒，當高壓力區(qū)氣體通過微小的孔道進入低壓區(qū)域時，會發(fā)生節(jié)流；氬氣經過節(jié)流后溫度迅速下降，氦氣經過節(jié)流溫度上升(即焦耳—湯普遜原理)，兩種氣體交替節(jié)流。氬氣經過節(jié)流后溫度可下降至-140℃；而氦氣經過節(jié)流后溫度可上升至20～40℃。此兩者交替即可完成對組織細胞的“溫度過低—冰晶形成—解凍復溫”過程。氬氦冷凍消融技術殺傷腫瘤組織的機制在于：(1)溶解效應，溫度變化導致細胞內冰晶形成引起細胞膜破裂，這是導致細胞死亡的主要原因[6]。(2)凋亡效應，溫度急劇變化導致細胞內外微環(huán)境的變化，如pH改變、ATP酶異常、細胞器及細胞核破裂或溶解[7-8]。(3)微血管血栓形成，氬氦冷凍消融使微血管內皮細胞受損、血管通透性增加、血小板聚集黏附，最終導致血栓形成阻斷腫瘤組織血供[9]。(4)調節(jié)免疫作用，腫瘤細胞壞死后大量抗原釋放入血，促使機體產生大量抗腫瘤因子及抗體。

2 氬氦冷凍消融技術治療不可切除胰腺癌臨床現(xiàn)狀

2.1 經皮氬氦冷凍消融技術 所有接受冷凍消融治療的患者術前必須通過細針穿刺或經腹活檢明確胰腺癌病理診斷，并通過增強CT或MR評估胰腺腫瘤可切除性。對于可切除的胰腺癌患者，根治性手術切除仍是其治愈的惟一方法。1991年Patiutko等[10]最先將氬氦冷凍消融技術運用于30例局部進展胰腺癌的治療，患者的疼痛癥狀獲得明顯改善，生存時間獲得延長。一般認為冷凍消融針的有效范圍在針尖2 cm內。為了覆蓋腫瘤的各個維度，直徑2～5 cm的腫塊需使用1～4根消融針，較大的腫瘤則需使用5～8根[11]。使用多根冷凍消融針時彼此間距應≤1 cm。當探針穿刺入腫瘤時，應在超聲或CT引導下持續(xù)觀測形成的“冰球”。冰球在超聲和CT上分別表現(xiàn)為低回聲和低密度。手術過程中“冰球”逐漸增大，直至完全包住腫瘤，邊緣至少超過腫瘤邊緣0.5 cm[12]。根據(jù)Niu等[13]研究32例患者經皮冷凍消融的病例資料，患者術后6、12、24個月生存率分別為82.8%、54.7%和27.3%，且疼痛等癥狀獲得明顯緩解。牛立志等[14]前瞻性研究59例冷凍消融局部進展期胰腺癌患者，冷凍探針插入腫塊中心，做2次循環(huán)冷凍，每次冷凍5 min。59例患者部分緩解或完全緩解率高達42.4%，其3、6、12個月存活率分別為89.7%、61.1%和34.5%。對于胰腺癌侵犯腹腔神經叢引起劇烈腹痛患者，周亮等[15]研究表明，35例氬氦冷凍消融聯(lián)合腹腔神經叢阻滯術患者中，17例患者中重度腹痛顯著減輕，且隨訪8周無復發(fā)；不論進展期或者已經轉移的胰腺癌患者癌痛也獲得一定程度減輕。

2.2 姑息性手術術中氬氦冷凍消融技術 經皮氬氦冷凍消融技術的優(yōu)勢在于操作簡單、創(chuàng)傷小；但胰腺為腹膜后器官，且鄰近肝臟、十二指腸等器官，穿刺難度較大。相關資料顯示，胰腺癌患者中相當一部分患者以梗阻性黃疸或十二指腸梗阻為首發(fā)表現(xiàn)；特別對于胰頭癌，其發(fā)生率高達70%[16-17]。對于不可切除胰腺癌合并梗阻性黃疸或消化道梗阻患者，姑息性膽腸吻合或胃腸吻合術是必要的；這也為術中氬氦冷凍消融進一步推廣奠定基礎。Kovach等[4]對9例不可切除切除胰腺癌患者進行10次術中冷凍消融，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥及死亡，且部分患者腫瘤相關性疼痛獲得一定緩解。與此同時，易峰濤等[18]對8例胰腺癌患者進行術中冷凍消融治療后，所有患者腫瘤相關性疼痛均獲得減輕，因此認為氬氦冷凍消融是一種有效的胰腺癌姑息性治療方法。在延長患者生存率方面，研究顯示[19]，44例接受氬氦冷凍消融患者(其中28例聯(lián)合膽腸或胃腸吻合引流術)的中位生存期為14個月,術后1年生存率達到57.8%，且有3例患者存活3年以上。近年來隨著氬氦冷凍消融技術的運用推廣及流程操作的規(guī)范化，患者的生存質量與預后也取得極大提高。張彬等[20]最新研究表明，30例接受術中冷凍消融患者術后6個月、12個月及18個月生存率分別為88.9%、58.8%及42.9%。該研究中術后患者血清CA-199水平明顯下降、免疫學指標上升，甚至腫瘤也出現(xiàn)不同程度縮小。在合并膽道或消化道梗阻的胰腺癌患者，術中氬氦冷凍消融技術對腫瘤的控制也有一定效果。根據(jù)王坤等[21]研究，15例行膽腸吻合加胃腸吻合手術聯(lián)合胰頭癌冷凍消融治療患者的腫瘤部分緩解或完全緩解率明顯高于單純解除梗阻手術患者，且免疫學指標也優(yōu)于單純手術組。由于開腹手術中腫瘤暴露更加徹底，更能充分保護周圍組織器官，其在延長患者生存方面可能更具有優(yōu)勢。Li等[22]研究發(fā)現(xiàn)，68例消化道引流聯(lián)合術中冷凍消融患者的中位生存時間為350 d(單純手術組中位生存時間為257 d)。該研究同時表明冷凍消融組的CA-199水平明顯低于單純手術組(P<0.01)，而血清CA-199是反映胰腺癌預后的可靠指標[23-24]。

2.3 氬氦冷凍消融聯(lián)合術中125I放射性粒子植入 放射性粒子植入治療惡性腫瘤性疾病已有百年歷史。由于療效更佳、環(huán)境污染更小，放射性125I粒子近十余年來成為我國使用最多的的放射性同位素[25]。目前125I放射性粒子被廣泛運用于前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌及各種復發(fā)轉移惡性腫瘤的治療中[26-28]。放射性125I粒子殺傷腫瘤細胞的機制為持續(xù)作用于腫瘤細胞各細胞周期的DNA，抑制腫瘤細胞增殖生長、誘導腫瘤細胞凋亡，同時降低微血管密度，有效抑制腫瘤血管生成并增強機體免疫[29-30]。因此，125I放射性粒子植入被認為是冷凍消融治療的有效補充[12]。根據(jù)Xu等[31]研究49例經皮射頻消融聯(lián)合125I放射性粒子植入的治療，經18個月的中位隨訪后，總生存期的中位數(shù)為16.2個月；6、12、24和36個月的總生存率分別為94.9%、63.1%、22.8%和9.5%，這與僅接受冷凍消融手術患者相比，生存率與中位生存時間存在差異。由于125I放射性粒子釋放的伽馬射線半衰期為59.4～60.2 d，穿透力17 mm，在植入尤其是經皮植入時存在一定困難。在植入放射性粒子之前，必須有影像學確切評估腫瘤的大小及位置。利用CT或MR圖像的進行三維重建，并勾勒出腫瘤的精確邊緣。術中所植入放射性125I粒子的數(shù)目取決于腫瘤的體積大小，相鄰的粒子間距應在0.5 cm左右，主要植入的部位應在血管附近及腫瘤邊界[32]。隨著吉西他濱等相關化療藥物在不可切除胰腺癌中的廣泛使用，氬氦冷凍消融聯(lián)合125I放射性粒子植入同時輔助化療治療晚期胰腺癌也取得一定進展。牛立志等[33]回顧性研究67例晚期胰腺癌接受經皮冷消融與125I粒子植入聯(lián)合化療治療患者的臨床資料，6個月總生存率為84.8%，12個月總生存率為33.4%，中位無進展生存時間為5.5個月，中位生存時間為11.0個月；其中Ⅲ期和Ⅳ期患者的中位無進展生存時間分別為6.3個月和5.5個月，中位生存時間分別為9.1和11.0個月。該研究同時表明該療法在降低患者疼痛、減少鎮(zhèn)痛藥物使用、改善患者一般狀況具有良好效果。

2.4 氬氦冷凍消融聯(lián)合免疫治療 氬氦冷凍消融技術能全面有效地促進自體抗原釋放到血液循環(huán)，由主要組織相容性復合體Ⅰ類分子(MHC-Ⅰ)處理并遞呈，激活CD8+T淋巴細胞，產生抗腫瘤免疫作用[34]。Sabel等[35]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌小鼠行手術切除后腫瘤復發(fā)率為86%，與此同時接受氬氦冷凍消融后腫瘤復發(fā)率僅為16%。腫瘤的免疫治療是利用自身的主動和被動免疫來抑制腫瘤。目前主流的免疫策略為使用腫瘤疫苗、過繼細胞免疫治療、溶瘤病毒、抗體或重組蛋白等。當前氬氦冷凍消融聯(lián)合免疫治療在小鼠腎細胞癌及前列腺癌方面已取得極大進展[36]，但針對胰腺癌的研究相對罕見。目前只有Niu等[37]利用細胞因子誘導的殺傷細胞(樹突狀細胞—細胞因子誘導的殺傷細胞，DC-CIK)作為免疫治療聯(lián)合氬氦冷凍消融對不可切除胰腺癌的治療進行探索，該研究顯示31例接受冷凍消融聯(lián)合免疫治療患者的中位生存時間為13個月，明顯長于單純冷凍消融組(7個月)、單純化療組(3.5個月)、單純免疫治療組(5個月)，差異具有統(tǒng)計學意義。總體來說，免疫治療聯(lián)合氬氦冷凍消融目前尚在研究階段，尚需更多病例驗證。

3 氬氦冷凍消融技術治療不可切除胰腺癌的并發(fā)癥與處理

曾健瀅等[38]研究不同功率氬氦冷凍消融對豬胰腺病理變化及周圍組織損傷顯示，冷凍消融中心壞死區(qū)、炎性反應區(qū)和肉芽區(qū)的胰腺組織完全壞死，嚴重和輕度凋亡區(qū)含有多少不等的存活腺泡組織，鄰近胰頭冷凍消融區(qū)的胃、腸壁漿膜層局部增厚，可見小灶狀壞死出血區(qū)。由于穿刺手術具有一定的盲目性及冷凍消融過程中溫度的快速交替，該技術在使用過程中不可避免會引起一系列并發(fā)癥。氬氦冷凍消融技術在治療不可切除胰腺癌臨床運用過程中最常見的并發(fā)癥為胃腸道排空障礙，發(fā)現(xiàn)率為25.0%～40.9%[18-19]。其他術后并發(fā)癥包括胰瘺(6.8%)、膽瘺(0.8%)、臟器出血(12.7%)、急性胰腺炎(3.7%)等[14,20,39]。術后發(fā)熱也是重要的并發(fā)癥，發(fā)生原因可能是冷凍壞死的腫瘤組織碎片吸收進入血液，嚴重時可發(fā)生多器官衰竭。為減少出血、胰腺炎等并發(fā)癥的發(fā)生，術后應常規(guī)使用止血、抑制胃酸、抑制胰酶等藥物。為減少膽瘺、胰瘺的發(fā)生，可以術前使用影像學三維立體精準定位。對于離膽道、血管太近者，可運用開腹手術聯(lián)合氬氦冷凍消融治療。實施冷凍消融手術者應具備良好的影像學及介入穿刺能力，切不可盲目進針或啟動冷凍消融程序。對于新引進氬氦冷凍消融技術的胰腺中心，最好在經腹手術過程中充分暴露和保護周圍組織器官前提下，開展冷凍消融手術積累經驗。在經皮冷凍消融手術過程中應根據(jù)腫瘤位置、大小、侵襲部位，采取不同的手術穿刺入路。腫瘤位于胰頭時，可選擇經胃、經肝入路；當腫瘤位于胰腺體尾部時，甚至可以選擇患者俯臥經背側入路[13]。

4 小 結

胰腺癌起病隱匿、早期易轉移，大多數(shù)患者一經發(fā)現(xiàn)便喪失手術機會。隨著冷凍消融、影像學成像及計算機融合技術的發(fā)展，氬氦冷凍消融技術為不可切除胰腺癌患者提供一種新的治療選擇。綜合現(xiàn)有文獻報道，氬氦冷凍消融不論是單獨使用，還是聯(lián)合放射性粒子植入或免疫療法都具有一定的有效性和安全性。與其他方式相比，冷凍消融技術具有精確定位腫瘤、殺傷腫瘤細胞徹底、并發(fā)癥相對較少等優(yōu)點。總體來說，氬氦冷凍消融技術是治療不可切除胰腺癌的可靠方法，但需要更大的數(shù)據(jù)樣本資料來進一步驗證。