王國欣，王 平綜述，黃新恩審校

0 引 言

胃癌是世界上最常見的腫瘤之一，2018年全球胃癌新發(fā)病例約為103萬，死亡病例約為78萬，我國的胃癌發(fā)病率和死亡率也逐年上升[1]。胃癌病因不明確，是一個多階段多因素導(dǎo)致的疾病，雖然在內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療及新輔助放化療基礎(chǔ)上，早期胃癌的5年生存率已經(jīng)達到95%，但早期胃癌缺乏特異性體征，多數(shù)患者就診時，病變多進展至局部晚期或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機會，整體預(yù)后較差[2]。近年來，為改善進展期胃癌患者的預(yù)后進行了大量的基礎(chǔ)及臨床研究，分子靶向及免疫治療已成為進展期胃癌綜合治療的主要組成部分[3]。根據(jù)2019 CSCO胃癌診療指南，以氟尿嘧啶，鉑類為代表的化療藥物和以曲妥珠單抗，阿帕替尼等為主的靶向藥物的應(yīng)用已成為進展期胃癌治療的主要治療手段，一些針對胃癌相關(guān)分子靶點如人表皮生長因子受體2(human epidermal growthfactor receptor 2, HER2)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)等靶向藥物得到廣泛應(yīng)用。本文就常見靶向治療藥物聯(lián)合化療在進展期胃癌上的臨床研究進展作一綜述。

1 靶向HER2的分子靶向藥物與化療的聯(lián)合應(yīng)用

1.1 曲妥珠單抗HER2具有酪氨酸激酶活性，通過多種通路參與細(xì)胞的增殖、黏附、分化和遷移，在胃癌、乳腺癌等多個癌種中表達，驅(qū)動腫瘤的進展[4]。曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗HER2抗體，ToGA研究結(jié)果顯示HER2陽性胃癌患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶/順鉑(DF)較單純化療的中位生存期(overall survival，OS)延長，亞組分析中，HER2過表達即IHC3+或FISH陽性的胃癌患者有著更高的生存獲益，從而確立了曲妥珠單抗聯(lián)合DF方案在HER2陽性進展期胃癌中一線治療的地位[5]。近年多項臨床研究繼續(xù)評估了曲妥珠單抗與其他胃癌一線化療方案聯(lián)合應(yīng)用時的療效，如替吉奧/奧沙利鉑(SOX)[6]，卡培他濱/奧沙利鉑(XELOX)[7]等，結(jié)果均有不同程度的OS延長，使得曲妥珠單抗在進展期胃癌患者一線治療中有更多的化療聯(lián)合方案選擇。

由于曲妥珠單抗在胃癌患者一線治療方案中的地位，在WJOG7112G(T-ACT)研究中探討了在二線化療中繼續(xù)使用曲妥珠單抗的療效，結(jié)果顯示曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇組對比紫杉醇組，中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)(3.68個月和3.19個月，P=0.33)及中位OS(10.2個月和9.95個月，P=0.20)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，患者無明顯獲益[8]。后續(xù)在對未達到治療預(yù)期的原因探索中，收集了治療前的腫瘤組織和血清樣本，重新檢測了腫瘤組織中HER2的表達、 cfHER2amp中HER2的擴增及神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋1 (Neuroregulin 1, NRG1)的血清水平，結(jié)果顯示約三分之二患者的HER2表達在前期的治療后轉(zhuǎn)為陰性，提示曲妥珠單抗在胃癌患者治療中耐藥后存在HER2表達缺失可能，有觀點認(rèn)為也可能與下游基因擴增活化，RTK/RAS等旁路激活等有關(guān)[9]，所以在病情進展更換治療方案前建議再次活檢確認(rèn)HER2表達狀態(tài)，從而為患者做出更合理的選擇。

1.2拉帕替尼拉帕替尼是選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療HER 2陽性乳腺癌，在體外研究中也發(fā)現(xiàn)了其對胃腸道細(xì)胞株有顯著的抗腫瘤作用。在TRIO-013/LOGiC研究中對比了拉帕替尼聯(lián)合XELOX組和XELOX組在胃癌治療中的療效，結(jié)果顯示兩組患者的OS、PFS無明顯差異，而年齡<60歲、亞洲人群的OS卻有明顯延長[10]，在另一個Ⅲ期研究TyTAN中，對紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼或安慰劑治療進展期胃癌的研究中，也未觀察到明顯生存期改善[11]。兩項研究雖然結(jié)果未達預(yù)期，但亞組分析中HER2高水平擴增(FISH比率>10.0)患者的PFS相對改善[12]，特定人群也有一定生存獲益，考慮與HER2在胃癌中的表達存在異質(zhì)性或治療后表達缺失改變有關(guān)，提示胃癌進展中存在其他驅(qū)動因素或相關(guān)的耐藥機制。

雖然HER2靶向藥物在與一線化療方案聯(lián)合用于胃癌治療有一定療效，但在HER2低表達或一線治療后進展的患者中療效欠缺，目前相關(guān)機制仍在研究中。同時一些新型抗HER2藥物的出現(xiàn)如ZW25，DS-8021a，RC48-ADC等也為胃癌靶向治療帶來了新的希望。

2 靶向VEGF的分子靶向藥物與化療的聯(lián)合應(yīng)用

2.1 雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗靶向VEGFR-2，阻斷VEGF配體的結(jié)合，從而抑制血管生成。根據(jù)REGARD及RAINBOW兩項III期研究的結(jié)果，雷莫蘆單抗無論單藥或聯(lián)合化療在進展期胃癌二線治療方面都表現(xiàn)出良好的療效，特別是紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗已成為東亞地區(qū)進展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)二線化療之一[13]。在III期RAINFALL研究中，探索了卡培他濱/順鉑(XP)聯(lián)合雷莫蘆單抗的療效，結(jié)果提示雷莫蘆單抗組和單純化療組的mPFS(5.7個月vs5.4個月，P=0.01)差異雖有統(tǒng)計學(xué)意義，但相差極小，mOS(11.2個月vs10.7個月，P=0.67)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，生物標(biāo)記物的探索性分析也未確定可能受益于雷莫蘆單抗治療的患者[14]。相對于雷莫蘆單抗在二線化療中的成績，在進展期胃癌的一線化療聯(lián)合應(yīng)用中尚缺乏相應(yīng)療效，仍需進一步研究。

2.2貝伐單抗貝伐單抗是另一種通過抑制VEGF起作用的單克隆抗體，多個臨床試驗證明，貝伐單抗聯(lián)合化療對多種惡性腫瘤有效，包括結(jié)腸癌、肺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。AVAGAST研究結(jié)果提示貝伐單抗聯(lián)合XP治療進展期胃癌，未能明顯提高患者的mOS，但聯(lián)合治療組的總有效率及mPFS是顯著高于單純化療組，可能與抗血管生成療效在不同區(qū)域獲益的差異有關(guān)[15]。AVATAR研究針對中國地區(qū)胃癌患者作了類似的研究，結(jié)果提示聯(lián)合貝伐單抗組對比單純化療組的PFS及OS同樣無顯著差異[16]。AVAGAST及AVATAR研究均未支持在目前胃癌一線化療方案中加入貝伐單抗會使患者獲益[15-16]。

2.3阿帕替尼甲磺酸阿帕替尼是VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，能高效的抑制腫瘤血管的生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Li等[17]進行的Ⅲ期研究中，納入了273個標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的晚期胃癌患者，結(jié)果提示阿帕替尼組對比安慰劑組，mOS(6.5個月和4.7個月， P=0.0149)及mPFS(2.6個月和1.8個月，P<0.001)均有延長，且患者疾病客觀緩解率(objective response rate，ORR)也有所提高。基于阿帕替尼在用于標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的晚期胃癌中的療效表現(xiàn)，2014年被批準(zhǔn)用于我國晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。阿帕替尼不僅單藥治療使進展期胃癌患者取得生存獲益，多個研究試驗中可見阿帕替尼在聯(lián)合替吉奧、XELOX、FOLFOX等化療時也有顯著的臨床效果，較單純化療組的ORR、DCR更高，不良反應(yīng)發(fā)生率降低，肯定了阿帕替尼聯(lián)合化療可行性。同時，也有少數(shù)研究提示阿帕替尼聯(lián)合化療在晚期胃癌的一線治療中有良好的效果[18]，但這些研究仍需要進一步擴大樣本。

在胃癌患者中，VEGF的表達是腫瘤血管生成的重要因素，其他絡(luò)氨酸激酶抑制劑如呋喹替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼及一些可作用于多靶點的舒尼替尼、索拉非尼在進展期胃癌的治療中均未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。

3 針對其他靶點的靶向藥物與化療的聯(lián)合應(yīng)用

3.1 EGFREGFR在頭頸部等鱗狀上皮細(xì)胞中表達，在胃黏膜不典型增生或胃癌中過度表達時，腫瘤侵襲性及轉(zhuǎn)移性增高，提示預(yù)后不良。西妥昔單抗可特異性阻斷內(nèi)源配體與EGFR的結(jié)合，從而抑制腫瘤生長，多個Ⅰ/Ⅱ期研究提示西妥昔單抗在胃癌治療中有良好的治療前景，但EXPAND研究結(jié)果顯示在進展期胃癌XP方案化療中加入西妥昔單抗并沒有較好的改善臨床療效[19 ]。同時在REAL-3研究中胃癌表阿霉素/奧沙利鉑/卡培他濱(EOX)化療聯(lián)合另一種靶向EGFR藥物帕尼單抗時對臨床療效也無明顯改善，甚至有療效降低的趨勢[20]。現(xiàn)階段仍有部分研究提示西妥昔單抗、帕尼單抗在聯(lián)合化療時有部分患者療效改善[21]，但樣本量不足導(dǎo)致結(jié)果需進一步驗證。雖然目前EGFR靶向藥物在進展期胃癌治療中地位不高，但EGFR的表達在一定程度上可作為胃癌患者治療及預(yù)后的評價指標(biāo)。

3.2間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)及其配體肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HFG)HGF/c-Met是一種酪氨酸激酶受體，受MET基因表達調(diào)控，腫瘤可通過擴增MET基因來過度活化MET信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分裂及侵襲。在進展期胃癌中，肝轉(zhuǎn)移常提示治療效果及預(yù)后欠佳[22]，多數(shù)研究表明5%轉(zhuǎn)移性胃腺癌患者存在MET擴增[23]，因此HGF/c-Met信號通路可成為胃癌肝轉(zhuǎn)移治療的潛在靶點[24]。Rilotumumab是一種靶向HGF的單克隆抗體，早期Ⅰb/Ⅱ期研究提示Rilotumumab聯(lián)合表阿霉素/順鉑/卡培他濱(ECX)方案具有良好的療效和可接受的安全性，在后續(xù)Ⅲ期研究RILOMET-1中進一步擴大樣本量，但研究因Rilotumumab組相對更高的死亡率而提前終止，對已有結(jié)果分析顯示Rilotumumab組對比單純化療組mOS(8.8個月和10.7個月，P=0.003)更短，亞組分析中也未顯示特定患者受益[25]。包括另一種抗MET單抗Onartuzumab在METGastric Ⅲ期研究中聯(lián)合化療用于HER2陰性、MET陽性的轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌患者最終也是以陰性結(jié)果告終，MET2+/3+的患者中位生存期也未見明顯改善，提示MET基因擴增水平與患者的生存預(yù)后無明顯關(guān)聯(lián)[26]。目前的MET抑制劑聯(lián)合化療在胃癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果不盡人意，但MET基因擴增僅為c-Met蛋白過表達的機制之一，HGF/c-Met通路的激活機制仍需要未來更多的研究。

3.3成纖維細(xì)胞生長因子受體(broblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)FGFR2屬于酪氨酸激酶受體，F(xiàn)GFR2作為人FGFR家族之一，在1.2%～9.0%的胃癌患者也存在FGFR2表達[27]。目前研究較多的FGFR2抑制劑如AZD4547的使用尚處于研究探索階段，在臨床前研究中AZD4547對有FGFR2擴增的胃癌細(xì)胞系表現(xiàn)出明顯的生長抑制作用，在聯(lián)合氟尿嘧啶等化療藥物時也見到聯(lián)合增強效應(yīng)[28]。Ⅱ期SHINE研究結(jié)果顯示在胃癌中AZD4547對比紫杉醇化療有更低的PFS，通過探索性生物標(biāo)記物分析發(fā)現(xiàn)FGFR2擴增具有瘤內(nèi)異質(zhì)性，擴增與FGFR2 mRNA的表達不一致，這可能解釋了AZD4547在胃癌中療效欠佳的原因[29]。

3.4CLDN18.2CLDN18.2作為一個高度特異性的細(xì)胞膜表面蛋白，在正常組織中僅表達于分化的胃黏膜上皮細(xì)胞上，而在原發(fā)性胃癌及其轉(zhuǎn)移病灶中存在過表達。Claudiximab對CLDN18.2具有高度特異性，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖[30]。MONO研究結(jié)果提示Claudiximab單獨應(yīng)用在轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的胃腺癌的安全性良好[31]，另Ⅱ期FAST研究納入161例患者，結(jié)果顯示EOX化療聯(lián)合Claudiximab較單純化療組的PFS(7.5個月和5.3個月，P<0.0005)，mOS(13個月和8.4個月，P=0.0008)有不同程度的延長，另CLDN18.2高表達患者的PFS及OS獲益也相對較高，且3級及以上不良反應(yīng)無明顯增加[32]，提示CLDN 18.2表達陽性的進展期胃癌患者應(yīng)用Claudiximab聯(lián)合一線化療能使患者更多的獲益。現(xiàn)在進一步的Ⅲ期臨床研究(SPOTLIGHT)正在進行，這也許會對未來抗CLDN18.2靶向藥物聯(lián)合化療用藥提供更多的依據(jù)。

3.5基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)MMP參與細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解、重塑，MMP9的表達與腫瘤抑制活性的喪失以及癌基因活性的增加有關(guān)。早期的臨床研究提示MMP抑制劑馬立馬司他在治療進展期胃癌的潛在療效，但因劑量限制性肌肉骨骼綜合征應(yīng)用較少[33]。Andecaliximab(GS-5745)對MMP9具有高度的親和力和選擇性，能夠很好的克服MMP抑制劑馬立馬司他的缺點，有效降低免疫原性的風(fēng)險[34]。在一項I期臨床研究中對Andecaliximab聯(lián)合mFOLFOX6方案對進展期胃腺癌患者治療的安全性及有效性進行了評估，結(jié)果顯示ORR可達到50%，且與Andecaliximab有關(guān)的不良反應(yīng)輕微[35]。目前Ⅲ期GAMMA-1研究關(guān)于mFOLFOX6聯(lián)合Andecaliximab對進展期胃腺癌的療效影響，納入432例患者，現(xiàn)有結(jié)果顯示聯(lián)合治療組對比安慰劑組mPFS(7.5個月和7.1個月，P=0.10)，mOS(12.5個月和11.8個月，P=0.56)的改善并未得到預(yù)期的結(jié)果，更進一步的結(jié)果分析正在進行中[36]。

3.6PARPPARP是一種DNA修復(fù)酶，PARP抑制劑奧拉帕利可阻斷DNA堿基修復(fù)過程，當(dāng)存在同源重組修復(fù)基因缺陷時，即有BRCA或ATM突變的腫瘤患者對PARP抑制劑治療受益更大。在GOLD研究中，紫杉醇聯(lián)合奧拉帕利用于進展期胃癌的挽救治療，結(jié)果顯示聯(lián)合奧拉帕利組與安慰組的總生存期無明顯差異，其中94例ATM陰性的胃癌患者mOS(12個月和10個月，P=0.25)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[37]。該陰性結(jié)果提示現(xiàn)有的治療方案的缺陷或是適用人群的選擇存在問題，有研究認(rèn)為，同源重組修復(fù)基因缺陷也許不是PARP抑制劑最佳的療效預(yù)測指標(biāo)，也有說法認(rèn)為，如果BRCA/ATM突變?yōu)殄e義突變時也可能未影響表達的蛋白質(zhì)功能，期待未來有更多相關(guān)的研究。

3.7腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell，CSC)CSC能促進包括胃癌在內(nèi)的多種腫瘤的形成、增殖和分化，驅(qū)動腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，且與放化療耐藥性有關(guān)，抑制CSC可有效預(yù)防腫瘤再生，甚至進一步提高化療療效，減少耐藥發(fā)生[38]。Napabucasin是口服的CSC抑制劑，可通過抑制STAT3途徑來阻止腫瘤細(xì)胞的形成并殺死CSC，在多個Ⅰ/Ⅱ期研究中得出良好的數(shù)據(jù)[39]。在Ⅲ期研究BRIGHTER中，應(yīng)用Napabucasin聯(lián)合紫杉醇對比單純紫杉醇治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組對比單純化療組的OS、PFS無顯著差異，患者無獲益[40]。

4 結(jié) 語

胃癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后取決于多種靶點和信號通路間的調(diào)節(jié)。盡管目前靶向治療新藥層出不窮，但由于腫瘤細(xì)胞不同分化階段的異質(zhì)性，包括藥物靶點表達的異質(zhì)性，目前也只有曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗、阿帕替尼等少數(shù)藥物在臨床上發(fā)揮療效。因此，傳統(tǒng)化療仍處于不可替代的重要位置，單一機制化療藥物治療效果有限，易耐藥，將多種機制化療或靶向治療藥物進行合理的組合是提高治療效果，延長患者生存期的關(guān)鍵。未來研究方向仍是繼續(xù)探索更多的靶點、通路，尋找更合適的藥物配伍方案，發(fā)現(xiàn)更精確的療效預(yù)測的生物標(biāo)記物，以提高胃癌的治療效果。