張艷嬌綜述，范 源審校

0 引 言

甲狀腺癌按病理類型主要分為甲狀腺濾泡樣癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)、甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)、髓樣癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)、低分化甲狀腺癌及間變性癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)等，其中PTC最常見，F(xiàn)TC次之，MTC及ATC較少見。FTC及PTC屬于高分化甲狀腺癌(well-differentiated thyroid carcinoma, WDTC)，占所有甲狀腺腫瘤的90%。研究表明，TERTp、RAS、TSHR基因突變，Pax8-PPARγ融合蛋白(PAX8-PPARG fusion protein, PPFP)，內(nèi)皮血管生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、碘的變化可導(dǎo)致FTC發(fā)生，且NRAS、PPFP與FTC有直接關(guān)系，可作為FTC檢測及預(yù)后的主要研究因子。文獻總結(jié)發(fā)現(xiàn)臨床上多使用超聲影像來診斷FTC，采取手術(shù)、術(shù)后碘、靶向藥物治療FTC，但都存在一定的局限性。本文主要從流行病學(xué)、發(fā)病機制及診治狀況等方面了解FTC的現(xiàn)狀，旨在為基礎(chǔ)研究及臨床診治提供基礎(chǔ)。

1 FTC的流行病學(xué)及分類

FTC發(fā)病率為6%～10%，男女之比為1∶1.5，男性發(fā)病平均年齡(46.9±17.3)歲，女性平均年齡(46.4±13.3)歲[1]。2017年WHO分類定義FTC：濾泡癌包含微小浸潤型(僅僅包膜侵犯)、包膜內(nèi)血管浸潤型和廣泛浸潤型，F(xiàn)TC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較PTC少見而易發(fā)生遠(yuǎn)處組織或器官轉(zhuǎn)移[2]。2015年美國甲狀腺協(xié)會指南將無血管侵犯或存在<4條血管侵犯的視為低風(fēng)險疾病，將≥4條血管侵犯的存在視為高風(fēng)險疾病[3]。在FTC患者中，肺外轉(zhuǎn)移存活率為50%，微小浸潤FTC存活率為98%，浸潤性FTC為80%，且浸潤性FTC多經(jīng)血液轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肺、骨、腎，較少情況會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[4-5]。FTC較其他類型的甲狀腺癌發(fā)病率低，但其易發(fā)生轉(zhuǎn)移且臨床診斷時易與濾泡性腺瘤(follicular thyroid adenoma, FTA)、甲狀腺乳頭狀癌濾泡亞型(follicular variant PTC, FVPTC)等類型混淆，引起誤診，故總結(jié)其發(fā)病機制及臨床診治進展有助于FTC的研究。

2 FTC發(fā)病機制

2.1 TERTp、RAS、TSHR突變端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動子(telomerase reverse transcriptase, TERTp)基因突變與甲狀腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。在FTC中，TERTp突變頻率為14%～36%，正常組織及良性甲狀腺結(jié)節(jié)中未發(fā)現(xiàn)TERTp突變[6-7]。Duan等[8]報道，在FTC患者中共同發(fā)生TERTp和H/N/K-RAS突變的患者年齡更大，表現(xiàn)為進展性疾病(分別為P=0.013，P=0.015)。Yang等[9]通過數(shù)據(jù)檢索納入11382例病例，發(fā)現(xiàn)在分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)、PTC、FTC中，TERTp突變的平均頻率分別為10.9%、10.6%和15.1%。TERTp突變與FTC患者的預(yù)后不良有關(guān)，而RAS突變與FTC不良臨床結(jié)果相關(guān)，當(dāng)RAS、TERTp突變共存時，F(xiàn)TC不良臨床指數(shù)將增加，且呈協(xié)同作用[10]。

RAS突變常見于FTA、FTC和FVPTC等濾泡性腫瘤[11]。在FTC中最常見15%～40%的NRAS突變，在成人FTC中，檢測到其突變率為40%～50%[12-13]。Vuong等[14]在41個兒科FTC中檢測到5個NRAS突變，其突變患病率為12.2%，明顯低于來自庫馬醫(yī)院的成人FTC(33.3%)[15]。

有研究用高等位基因頻率檢出的5個具有單獨TSHR突變的甲狀腺結(jié)節(jié)中，有3個(60%)是FTC[16]。Abeal[17]首次報道了血管侵襲性FTC攜帶TSHR-M453T突變和PAX8-PPARγ重排，且TSHR突變可以促進某些PAX8-PPARγ陽性FTC細(xì)胞在血液供應(yīng)不足情況下的發(fā)育，一旦提供血液和生長因子，就能抑制腫瘤的生長。

以上報道顯示，TERTp、RAS突變可能是評價FTC發(fā)生、發(fā)展及臨床治療及預(yù)后的重要指標(biāo)；對于TSHR突變引起的FTC，是一種潛在惡性腫瘤發(fā)展的分子途徑。

2.2PPFPPPFP突變在FTC中占30%，F(xiàn)VPTC中占5%[18]。在含PPFP甲狀腺癌的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，PPARγ配體吡格列酮，可較大程度縮小甲狀腺結(jié)節(jié)的大小并防止轉(zhuǎn)移[19]。報道顯示FTC中大約三分之一PAX8-PPARγ融合基因被鑒定，其可能有助于FTC的發(fā)生，但幾乎不會影響預(yù)后[20]。Sahpaz等[21]觀察到PPFP重排在FTA和FTC的鑒別中更有效。但目前不明確PPFP在FTC中表達發(fā)揮的具體作用，盡管一些研究將PPFP的存在與更具侵襲性的癌癥相關(guān)，但相關(guān)研究表明PPFP的表達與具有更好預(yù)后的輕度侵襲性FTC腫瘤相關(guān)[22]。

2.3血管內(nèi)皮生長因子VEGF在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，腫瘤增殖和遷移中起基礎(chǔ)作用。VEGF在FTC細(xì)胞及DTC臨床樣本中表達上調(diào)，且VEGF-A的表達與甲狀腺癌的病理參數(shù)和轉(zhuǎn)移相關(guān)[23]。Sonja等[24]通過ML-1濾泡癌細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)，鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine 1-phosphate, S1P)可調(diào)節(jié)ML-1的VEGF-A分泌，調(diào)節(jié)VEGFR-2在ML-1細(xì)胞的表達。Younes等[25]研究證明AEE788單獨或與紫杉醇聯(lián)合使用可同時阻斷上皮生長因子受體和VEGF受體信號通路，直接抗腫瘤和血管生成，減少FTC裸鼠腫瘤體積。這些數(shù)據(jù)為針對VEGF/VEGFR信號通路的新型抗DTC方法提供了合理的基礎(chǔ)，同時也為FTC的發(fā)病機制提供一定的研究思路。

2.4碘與FTC文獻報道，F(xiàn)TC的發(fā)病率在碘適量地區(qū)低于碘缺乏地區(qū)或高碘地區(qū)，且低碘地區(qū)低于高碘地區(qū)[26-27]。鈉碘同向轉(zhuǎn)運體(sodium iodide symporter, NIS)是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基側(cè)質(zhì)膜上一個完整的膜糖蛋白，其在甲狀腺攝碘過程中發(fā)揮重要作用[28-29]。甲狀腺腺瘤、分化癌均表現(xiàn)NIS下降，在ATC中幾乎沒有NIS的表達。呂彥利等[30]利用免疫組化方法檢測發(fā)現(xiàn)，PTC組和FTC組患者的NIS陽性表達率均低于甲狀腺結(jié)節(jié)組。Dagostino等[31]分析在抑制RAS-BRAF-MAPK和PI3K-Akt-mTOR途徑以及在基因啟動子水平上發(fā)生的表觀遺傳控制后，發(fā)現(xiàn)Akt抑制增加了FTC-133細(xì)胞中NIS轉(zhuǎn)錄水平，降低了TSHR表達水平。

2.5信號通路RAS、TERT、TSHR等基因突變及VEGFR-2信號的改變，都會間接影響相關(guān)信號通路的改變，導(dǎo)致FTC發(fā)生。在濾泡性癌中，BRAF/RAS突變，激活MAPK和/或PI3k-Akt通路，導(dǎo)致ETS家族轉(zhuǎn)錄因子表達增加，TERT表達上調(diào)[32]，且VEGFR-2可阻斷Akt磷酸化，影響PI3K-Akt通路[33]。TSHR基因突變，可導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶途徑激活，出現(xiàn)中毒性甲狀腺腺瘤的患者，且TSHR途徑和MAPK途徑之間存在正相關(guān)關(guān)系[34]。在FTC中，mTOR和AMPK通路被同時激活[35]。Xiao等[36]發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙酰基酶抑制劑激活FTC 236細(xì)胞中的Notch1信號傳導(dǎo)，可阻滯細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖。信號通路與基因改變會導(dǎo)致FTC發(fā)生，但是目前關(guān)于其完整系統(tǒng)的信號通路報道較少見，且FTC與以上信號通路的關(guān)系還需進一步驗證。

3 FTC的診斷治療

3.1 診斷臨床上診斷甲狀腺惡性組織主要有超聲影像學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)、分子診斷學(xué)、冰凍切片檢查等。影像學(xué)、進行細(xì)胞病理學(xué)診斷及分子診斷學(xué)檢查，是評估甲狀腺癌的重要手段。

3.1.1影像學(xué)檢查目前，臨床上診斷甲狀腺癌的方法主要有B超、CT、MRI、同位素掃描等。FTC患者影像學(xué)較PTC可表現(xiàn)結(jié)節(jié)周邊低回聲暈環(huán)，聲像圖邊界不清、形態(tài)不規(guī)則、周邊無細(xì)暈、內(nèi)部回聲不均勻、散在數(shù)個粗大鈣化的實性結(jié)節(jié)等[37]。研究者利用超聲鑒別發(fā)現(xiàn)實性回聲、無聲暈、低回聲及鈣化在FTC中更常見；薄且均勻聲暈、等回聲、少量或中量囊性成分及少鈣化則在FTA中更常見[38]。對照彩色多普勒超聲與臨床病理診斷甲狀腺癌的結(jié)果，可分析超聲診斷甲狀腺癌的影像學(xué)特征及其臨床應(yīng)用價值。陳大衛(wèi)等[39]對96例甲狀腺癌患者術(shù)前均行彩色多普勒超聲檢查，以病理診斷結(jié)果為參照，發(fā)現(xiàn)超聲確診PTC 60例、FTC 11例、MTC 4例，與病理診斷結(jié)果的符合率分別為87.0%、64.7%、40.0%。超聲影像有助于減少醫(yī)療成本，可根據(jù)其分辨不同類型的甲狀腺腫瘤，但目前國內(nèi)針對FTC鑒別診斷的影像學(xué)研究較少，且標(biāo)準(zhǔn)不一[40]。由此，超聲影像對FTC的診斷具有一定的局限性。

CT掃描對評價甲狀腺腫瘤范圍、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要價值。鄭琴等[41]對80例甲狀腺癌患者進行影像學(xué)(B超與CT)檢查及病理檢查，結(jié)果顯示3.75%為FTC，在直徑≤1.0 cm的甲狀腺癌診斷方面，病理與B超診斷符合率顯著高于病理與CT診斷符合率。MRI對甲狀腺鈣化不敏感，檢查時間長，易受呼吸和吞咽動作影響，不及超聲、CT檢查普及，故MRI對FTC進行診斷的報道較少。

3.1.2細(xì)胞病理學(xué)細(xì)針穿刺(Fine needle aspiration, FNA)活檢對準(zhǔn)確、及時和全面的診斷甲狀腺疾病顯得尤為重要。FNA對FTC、FTA及FVPTC較難判別，其細(xì)胞核特征性形態(tài)學(xué)具有重要作用，如FVPTC細(xì)胞核核增大、擁擠、重疊，橄欖和葵瓜子樣核，核染色變淺，其縱行核溝、核內(nèi)假包涵體的形態(tài)特征少見[42]。可將FNA與術(shù)中冰凍切片結(jié)合，但FNA術(shù)前檢查難以觀察包膜或血管有無浸潤，因此鑒別診斷FTC存在一定局限性。

液體活檢可以對血流中的無細(xì)胞(cell-free DNA, cfDNA)和循環(huán)腫瘤(circulating tumor DNA, ctDNA)DNA片段進行定量和定性。cfDNA定量和突變分析可作為新的腫瘤學(xué)生物標(biāo)志物應(yīng)用于診斷、隨訪和治療管理。然而，如腎癌、前列腺癌和甲狀腺癌，向血流中釋放的cfDNA含量較低，阻礙了標(biāo)準(zhǔn)液體活檢程序的診斷[43]。但是，不久的將來，標(biāo)準(zhǔn)化cfDNA、ctDNA的定量分析，可能成為癌癥患者常規(guī)診斷和臨床處理的一部分，對FTC的檢測也會有一定的進步。液基細(xì)胞學(xué)(Liquid-based cytology, LBC)制劑，也可用于檢測FTC。Suzuki等[44]對經(jīng)組織學(xué)檢查證實的38例良性濾泡結(jié)節(jié)和74例濾泡腫瘤(57例濾泡性腺瘤和17例濾泡性癌)患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞間隙、濾泡團的明顯外緣、細(xì)胞質(zhì)突起和膜質(zhì)材料指示著濾泡性腺瘤，而纖維蛋白和細(xì)長的微濾泡表示濾泡性癌。因此，使用甲狀腺LBC制劑進行細(xì)胞學(xué)診斷可提高診斷的準(zhǔn)確性。

3.1.3分子診斷學(xué)國內(nèi)外對FTC的分子診斷標(biāo)記進行了研究，發(fā)現(xiàn)表明TERT、PAX8-PPARγ、Galectin-3及CK19在FTC與FTA中的表達有顯著差異，可作為鑒別甲狀腺腫瘤良、惡性的指標(biāo)[45-48]。

Zhou等[49]發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子1α和程序性細(xì)胞死亡1蛋白配體1的表達在FTC組織中顯著增加，并且與FTC臨床病理特征相關(guān)；Werner等[50]報道，對于碘難治性疾病，F(xiàn)TC中C-X-C趨化因子受體4、7和12(CXCR4/7)可能是FTC腫瘤細(xì)胞侵襲的治療靶點。除此之外，張建祥等[51]選擇45例FTC患者、61例PTC患者及50例正常人采用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測miR-21發(fā)現(xiàn)正常人、FTC和PTC患者血漿miR-21相對表達水平有差異，其表達水平有助于鑒別FTC和PTC。研究者發(fā)現(xiàn)血紅素轉(zhuǎn)運蛋白5在FTC組織中表達相比于癌旁組織顯著增高[52]，其可為FTC的診斷和治療提供新的潛在分子靶點。

3.2治療

3.2.1 手術(shù)治療FTC手術(shù)需根據(jù)臨床分期、有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)中冰凍檢查進行選擇，包括全/近全甲狀腺切除術(shù)，微小浸潤型不需要預(yù)防性淋巴結(jié)清掃，包膜內(nèi)血管浸潤需做半甲狀腺切除術(shù)，而廣泛浸潤型則需甲狀腺切除加術(shù)后放射性碘治療[53]。研究者對257例分化型甲狀腺癌進行分析，發(fā)現(xiàn)患者預(yù)后良好[54]。黃際遠(yuǎn)等[55]回顧性分析經(jīng)病理確診的FTC患者21例，7人行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)切除，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行2～3次手術(shù)。研究人員收集10例FTC患者資料，患者術(shù)前均行超聲檢查，6例行術(shù)中冰凍病理檢查；2例行患側(cè)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；5例行二次手術(shù)，手術(shù)范圍為甲狀腺全切/近全除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后均未出現(xiàn)并發(fā)癥，隨訪期間(34.4個月)未出現(xiàn)死亡病例；因此患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)應(yīng)作為FTC的初始手術(shù)方案，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃不作為常規(guī)推薦[56]。

3.2.2術(shù)后治療碘治療：目前，臨床主要采用手術(shù)、碘治療、甲狀腺激素抑制劑等對DTC進行治療，碘治療對于甲狀腺癌術(shù)后有重要意義。放射性碘(radioactive iodine, RAI)是一種安全有效治療甲狀腺癌的方法，具有廣泛治療癌癥的作用。腫瘤浸潤程度、血管浸潤程度、出現(xiàn)可識別的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及缺乏RAI攝取都被確定為FTC的不良預(yù)后因素[57-58]。Lan[59]等發(fā)現(xiàn)，NIS功能調(diào)節(jié)有助于改善FTC的術(shù)后預(yù)后，但是，在進行131I治療前需升高血清TSH水平(>30 μU/mL)，降低碘的攝入量(<50 μg/d)[60]。廣泛侵襲性的FTC相比，侵襲性較小的FTC預(yù)后效果更好。在患者進行甲狀腺切除術(shù)后采用131I進行輔助治療，對于易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的高危人群，主張甲狀腺全切術(shù)+放射性131I同位素治療效果好，安全性高，有助于改善預(yù)后[61]。

靶向藥物治療：DTC可通過適當(dāng)?shù)氖中g(shù)進行治療，若發(fā)生轉(zhuǎn)移，連續(xù)RAI給藥和/或局部治療是最常見的方式。然而，有些患者會/或難以耐受放射性碘，故臨床上使用靶向藥治療FTC也具有重要作用。根據(jù)作用靶點不同，可將靶向藥物分為酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)(索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、卡博替尼等)、BRAF抑制劑(維羅非尼、達拉非尼)以及MEK抑制劑(司美替尼)等。與FTC病程發(fā)病有重要關(guān)聯(lián)的RAS突變及PPAR融合將成為FTC靶向藥的研究重點。甲狀腺癌診療規(guī)范(2018年版)中指出，可考慮使用索拉非尼治療有癥狀的晚期放射性碘難治性DTC(PCT、FTC和Hürthle細(xì)胞癌)患者。伏拉塞替(一種PLKs抑制劑)可抑制PTC和FTC細(xì)胞系增殖。體外實驗表明，索拉非尼及伏拉塞替聯(lián)合用藥在FTC異種移植模型中比任一單一治療更有效[62]。Iravani等[63]對NRAS突變的3名女性患者進行MEK抑制劑(曲美替尼)治療，效果顯著，但在兩名NRAS突變患者中觀察到痤瘡樣皮疹。Wong等[64]報道使用雷戈非尼治療一名75歲碘難治性FTC的女性患者，雷戈非尼治療76個周期后，病情穩(wěn)定，肺轉(zhuǎn)移比基線少34%。

4 研究現(xiàn)狀與展望

FTC的鑒別難度大、治療及預(yù)后效果較差，致死率遠(yuǎn)大于PTC。文獻報道TERTp、NRAS、TSHR等基因突變，VEGF及其受體、PPFP都與FTC發(fā)病相關(guān)，但信號通路及靶向基因的研究應(yīng)進行深一步的探討。對于目前FTC診治，細(xì)針吸取細(xì)胞病理學(xué)對于FTC與FTA、FVPTC的鑒別還存在一定困難，分子標(biāo)記物方法還不成熟；在沒有明確轉(zhuǎn)移的情況下，只有通過冰凍切片發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤程度及轉(zhuǎn)移情況，才能在術(shù)中改變手術(shù)策略。術(shù)后濾泡性腫瘤組織學(xué)診斷特征除包膜、血管和鄰近組織是否浸潤外，還需考慮如術(shù)前是否存在惡性腫瘤等諸多因素。除此之外，靶向藥物如TKI抑制劑是治療FTC的常用靶向藥物，但因其靶點較多，常用于治療包括PTC的多種分化型甲狀腺癌，治療效果還需進一步研究，且存在一定的副作用，尋找新的靶向藥物的工作仍需加強。

針對FTC的特點，還需從環(huán)境因素、遺傳因素、分子標(biāo)記物及治療的新策略等方面進行研究。本文對FTC的發(fā)病原因及目前的診治狀況進行總結(jié)，旨在為全面系統(tǒng)了解FTC的診治構(gòu)建基礎(chǔ)，為今后的臨床診治及預(yù)后提供一定的參考依據(jù)。