劉 瑩

天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津市 300150

1 病例資料

患者女，85歲，主因“間斷咳喘10余年，加重1個(gè)月”于2019年7月6日由門診以“慢性阻塞性肺疾病急性加重”步行收入院。查體：體溫 36.4℃，脈搏 88次/min，呼吸 18次/min，血壓150/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)。入院癥見：喘息，咳嗽，活動(dòng)后加重，痰白，量多，質(zhì)黏，易咳出，偶有胸悶憋氣，體倦乏力。血常規(guī)示：白細(xì)胞8.9×109/L,中性粒細(xì)胞百分比71.9%，血小板計(jì)數(shù)230×109/L?；颊呒韧哐獕翰∈?年，最高血壓180/90mmHg，口服硝苯地平控釋片1片qd；冠心病史1年，未規(guī)律服藥；雙眼白內(nèi)障術(shù)后3年?；颊叻裾J(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史，否認(rèn)糖尿病史，否認(rèn)家族遺傳病史，否認(rèn)其他手術(shù)、外傷史，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。入院診斷：(1)AECOPD；(2) 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。?3)高血壓3級(很高危)；(4)白內(nèi)障術(shù)后。

患者入院當(dāng)日(7月6日)給予注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉3.75g +0.9%氯化鈉注射液100ml q8h靜脈滴注；二羥丙茶堿注射液0.5g+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg+5%葡萄糖注射液250ml qd 靜脈滴注；鹽酸氨溴索注射液60mg+0.9%氯化鈉注射液100ml qd 靜脈滴注；吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液2.5ml+吸入用布地奈德混懸液2mg bid 霧化吸入；呋塞米20mg qd 靜脈推注；呋塞米20mg bid口服；螺內(nèi)酯20mg bid口服；氯化鉀緩釋片1g tid 口服；單硝酸異山梨酯緩釋片20mg bid口服；復(fù)方甲氧那明膠囊2粒 tid 口服；二羥丙茶堿0.2g tid 口服。入院當(dāng)日霧化吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液2.5ml+吸入用布地奈德混懸液2mg 患者訴不適，因此停用霧化。12日因患者感染指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉由q8h改為q12h，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉由40mg改為20mg，其余藥物沒有變化。期間患者無特殊不適?；颊呷朐旱?1天(7月16日)，皮膚出現(xiàn)淤斑，血常規(guī)報(bào)告危急值：血小板計(jì)數(shù)3×109/L，經(jīng)查閱文獻(xiàn)分析注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉(湖北威爾曼制藥股份有限公司，批號：19040702)引起血小板減少的可能性最大，于7月16日停用。7月17日復(fù)查血小板計(jì)數(shù)上升到19×109/L， 18日復(fù)查血小板計(jì)數(shù)升高至48×109/L。入院第14天(7月19日)患者病情好轉(zhuǎn)出院。出院后第11天(7月30日)患者門診復(fù)查血常規(guī)，血小板計(jì)數(shù)為90×109/L，基本恢復(fù)正常。

2 討論

藥源性血小板減少癥(Drug-induced thrombocytopenia，DITP)是指由于用藥導(dǎo)致的外周血中血小板計(jì)數(shù)降低到正常范圍以下的一類疾病[1-2]。藥源性血小板減少癥容易合并出血等并發(fā)癥，可有淤斑、黏膜出血、血尿等癥狀。

注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉是哌拉西林鈉、舒巴坦鈉二者組成的復(fù)方制劑，對多種革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌、厭氧菌均具有抗菌活性[3]。哌拉西林是廣譜的半合成青霉素抗菌藥，通過干擾細(xì)胞壁合成而起到抗菌作用，多用于敏感革蘭陰性菌所致感染。目前臨床分離的細(xì)菌多因產(chǎn)酶而對哌拉西林耐藥[4]。舒巴坦對多種革蘭陽性及陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有不可逆的抑制作用，能夠保護(hù)哌拉西林不被β-內(nèi)酰胺酶水解，兩者組成復(fù)方制劑具有明顯協(xié)同作用[5]。臨床主要用于治療敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、膽道感染、腹腔感染等，具有安全、高效、廣譜抗菌等特點(diǎn)。常見不良反應(yīng)有過敏、皮疹、惡心、嘔吐等，但導(dǎo)致血小板減少的病例臨床報(bào)道極少，本文報(bào)道1例注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉致重度血小板減少的病例，以期能夠引起大家關(guān)注。

2.1 注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起血小板減少癥相關(guān)性判定 本文采用《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》標(biāo)準(zhǔn)，對患者使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起的血小板減少癥的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價(jià)：(1)血小板減少發(fā)生在使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉第11天，時(shí)間關(guān)系具有合理性。據(jù)文獻(xiàn)研究，藥源性血小板減少癥一般在連續(xù)接觸可疑藥物的5～10d，與本例患者時(shí)間吻合。(2)藥師檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)有注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致血小板減少癥的相關(guān)報(bào)道[6]。(3)該患者出現(xiàn)過血小板減少癥后立即停藥后好轉(zhuǎn)。(4)患者未再次使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉。(5)患者入院生命體征平穩(wěn)，血常規(guī)、肝腎功能等均無明顯異常，出現(xiàn)血小板減少時(shí)，除血小板計(jì)數(shù)外，其他指標(biāo)均無異常，血小板減少癥無法用患者的疾病進(jìn)展進(jìn)行解釋、患者在7月16日停用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉，而繼續(xù)使用其他藥物的情況下，血小板計(jì)數(shù)由3×109/L上升到19×109/L，故不考慮是其他藥物引起患者的血小板減少。因此，注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉與血小板減少癥的關(guān)聯(lián)性評價(jià)為：很可能。

2.2 注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起血小板減少癥的可能原因分析 造成血小板下降的原因可分為造血系統(tǒng)疾病、非造血系統(tǒng)疾病兩類。造血系統(tǒng)疾病包括血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、惡性腫瘤等。非造血系統(tǒng)疾病包括藥物性、感染性、外傷出血、脾功能亢進(jìn)、肝臟系統(tǒng)疾病等。文獻(xiàn)資料顯示非造血系統(tǒng)疾病中，DITP是最常見的血小板減少癥之一，其中老年人、住院患者中的發(fā)病率較高。對照患者病史情況，患者除有慢阻肺、冠心病、高血壓等病外，無上述肝病、結(jié)締組織病及血液系統(tǒng)疾病史，最可能導(dǎo)致患者血小板降低的因素就是藥物因素。DITP按作用機(jī)制可以分三類：(1)骨髓抑制性血小板減少癥：這種類型一般是指某類藥物能夠抑制巨核細(xì)胞生成，抑或?qū)藓思?xì)胞有直接的毒性作用，如利奈唑胺等藥物在大劑量使用時(shí)可導(dǎo)致造血干細(xì)胞質(zhì)量缺陷、數(shù)量減少，從而導(dǎo)致造血障礙，這種類型臨床表現(xiàn)主要為血小板和全血細(xì)胞減少。但本例患者僅血小板減少，并未出現(xiàn)全血細(xì)胞減少的情況，因此不屬于此種類型。(2)非免疫性血細(xì)胞減少癥：這種類型通常是指血小板被某類藥物直接破壞，目前機(jī)制尚不明確，這種類型對血小板的影響不是很大，不會造成本患者出現(xiàn)的重癥血小板較少，因此本患者也不屬于這種類型。(3)免疫性血小板減少癥[7]：這種類型通常是指具有抗原性的藥物進(jìn)入機(jī)體，機(jī)體可以產(chǎn)生藥物依賴性抗體，破壞血小板，導(dǎo)致血小板大量降低，但同時(shí)不會降低全血細(xì)胞，因此分析此例患者屬于這種類型。曾有研究利用DITP診斷標(biāo)準(zhǔn)，評估DITP的臨床證據(jù)水平，證實(shí)了哌拉西林能夠?qū)е翫ITP，且在使用哌拉西林出現(xiàn)DITP的患者血清中能夠發(fā)現(xiàn)藥物依賴性的血小板抗體。因此分析本例患者使用的注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉致DITP的機(jī)制很可能是注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉與人體的血漿大分子蛋白質(zhì)結(jié)合，組成抗原，抗原在人體內(nèi)產(chǎn)生抗體，破壞有對應(yīng)藥物結(jié)合的血小板，引發(fā)血小板降低。此外，患者白蛋白低，營養(yǎng)較差，提示可能長期維生素K攝入不足，同時(shí)長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉也容易導(dǎo)致腸道菌群被抑制而使維生素K合成減少，因此可能造成維生素K依凝血賴性功能不全[8]。本例患者發(fā)生藥源性血小板減少與其高齡、肝腎功能退化也有一定關(guān)系，文獻(xiàn)報(bào)道80 歲以上的患者更容易出現(xiàn)明顯血小板減少癥甚至出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2.3 不良反應(yīng)的處理措施 當(dāng)懷疑為藥源性血小板減少癥時(shí)應(yīng)立即停用懷疑藥物，及時(shí)停藥是最關(guān)鍵、最有效的處理方式，大部分患者停藥后血小板會逐漸恢復(fù)正常，不需要特殊治療。發(fā)生重度血小板減少癥時(shí)應(yīng)根據(jù)患者情況給予輸注血漿或血小板混懸液等對癥支持治療以及升高血小板的藥物，如激素類藥物以及注射用重組人白細(xì)胞介素-11等。

目前注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起血小板減少的報(bào)道極少，在臨床很容易被忽視。臨床使用可能引起血小板減少的藥物前應(yīng)詳細(xì)詢問患者既往史、過敏史、家族史，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證。對于既往有藥源性血小板減少病史、有出血風(fēng)險(xiǎn)、同時(shí)使用兩種及以上可能導(dǎo)致DITP的藥物等高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)該定期監(jiān)測血小板變化，及時(shí)調(diào)整用藥方案。藥物依賴性抗血小板抗體可持續(xù)多年，如非必要情況，避免再次使用引起血小板降低的藥物。