包紅霞，李軍(通信作者)

天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 (天津 300193)

巨噬細胞是造血系統(tǒng)中可塑性最強的一類細胞，具有極強的功能多樣性，在機體正常發(fā)育、體內平衡、組織修復和抗病原體感染中發(fā)揮重要作用。根據表型和功能差異，巨噬細胞分為M1型和M2型。M1型巨噬細胞即經典活化的巨噬細胞，參與促炎反應，在防御病原體感染中發(fā)揮核心作用；M2型巨噬細胞即替代性活化的巨噬細胞，與抗炎反應、組織重構及腫瘤疾病發(fā)展相關。本文分別從中藥及中藥提取物、中成藥、湯方及針灸等其他中醫(yī)療法方面，綜述中醫(yī)藥對巨噬細胞極化的影響。

1 中藥及中藥提取物

黃芪甲苷(AS-IV)是黃芪的主要活性成分，研究發(fā)現，相對AS-IV單獨處理，其協(xié)同白細胞介素(IL)-13更能有效誘導巨噬細胞向M2型極化，考慮體內微環(huán)境對組織巨噬細胞極化的潛在影響[1]。成業(yè)等[2]用巴戟天和淫羊藿提取物培養(yǎng)恒河猴單核衍生的巨噬細胞，能夠上調其M1型巨噬細胞IL-10、叉頭型轉錄因子3(FoxP3)、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原- 4(CTLA-4)等抑制基因表達，淫羊藿提取物能夠上調M0巨噬細胞趨化因子C-C-基元受體5(CCR5)和轉化生長因子-β(TGF-β)等基因表達，促進病原體清除和組織修復，從而發(fā)揮多效免疫調節(jié)作用。周瑤瑤等[3]證實姜黃素對M0、M1和M2 3種亞型的巨噬細胞炎性因子表達水平均有不同程度的抑制作用，且呈劑量依賴關系。徐元等[4]發(fā)現，白花蛇舌草-半枝蓮的組分部分通過調控miR155的表達，抑制巨噬細胞M1和M2表型標志性產物誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和精氨酸酶-1(Arg-1)的基因和蛋白表達，而調控巨噬細胞M1/M2表型的極化過程。譚慶龍等[5]發(fā)現，豬苓多糖抑制M2型巨噬細胞的黏附和偽足生成，且具有顯著的免疫增強作用，其機制與激活TLR2/TLR4-NF-κB信號通路、下調黏附蛋白和因子有關。以上多項實驗證實，目前熟悉的黃芪、巴戟天、淫羊藿、姜黃素等單味中藥對巨噬細胞極化過程有影響，其可能通過激活某個信號通路來調控相關細胞因子，改變巨噬細胞極化的微環(huán)境，從而促使巨噬細胞向某型轉化。

2 中成藥

李紅蓉等[6]采用PMA分別聯合IL4、LPS誘導THP-1細胞分別向M2、M1型巨噬細胞極化并給予通心絡進行干預，檢測其標志分子IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6的表達及巨噬細胞極化相關Notch-1信號通路蛋白的表達，結果顯示，通心絡可抑制巨噬細胞向M1型極化，其機制可能與抑制Notch-1信號通路活化有關。侯亮等[7]發(fā)現，養(yǎng)心氏可能通過抑制巨噬細胞炎性活化，抑制巨噬細胞向促炎表型轉化進而抑制動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。由此可見，通心絡與養(yǎng)心氏等中成藥均可以抑制巨噬細胞向M1即促炎表型轉化，且通心絡與養(yǎng)心氏等治療心血管疾病患者的原理可能與此相關。

3 湯方

賈承明等[8]將研究小鼠分為假手術組、模型組和治療組，治療組給予補腎活血顆粒，假手術組和模型組給予同體積0.9%氯化鈉注射液，采用HE染色、免疫熒光染色和實時定量聚合酶鏈式反應(PCR)等方法檢測小鼠心臟組織結構、超氧陰離子、CD31、CD68和IL-1β、TNF-α、IL-10、血管內皮生長因子(VEGF)的mRNA表達，結果表明，補腎活血顆?？赡芡ㄟ^調控巨噬細胞M1/M2極化治療去卵巢小鼠心臟微血管病變。陳敏[9]發(fā)現，健脾養(yǎng)正消癥方可能通過抑制胃癌中腫瘤相關巨噬細胞(TAM)的數量，減少M2型TAM的表達，增加M1型TAM的表達，改善腫瘤微環(huán)境，從而下調PI3K/AKT信號通路，減少胃癌上皮間質轉化，且在組方中適量增加扶正藥物比例，可能更有利于減少TAM的M2型表型。徐斌等[10]實驗證實，四君子湯、人參和炙甘草中等分子量多糖可上調小鼠巨噬細胞CD40、CD86和CD284表達，促進巨噬細胞極化；中、低分子量多糖具有活化巨噬細胞的效應。上述實驗證實，湯方可影響巨噬細胞極化，且方中不同藥物成分或同種藥物的不同比例均對巨噬細胞轉化為某表型產生影響。

4 針灸等其他中醫(yī)療法

楊志新[11]發(fā)現艾灸治療后，腹腔Mφ吞噬功能、殺傷活性、TNF、NO釋放能力均顯著提高，說明艾灸對Mφ免疫功能有增強作用。張思依等[12]將小鼠隨機分為正常組(普通飼料)與模型組、非穴位組、穴位組(3組給高脂飲食)，檢測IL-6、IL-10、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、iNOS、CD206 mRNA，結果顯示，針刺“關元”“足三里”“胃脘下俞”穴可通過影響白色脂肪組織巨噬細胞極化抑制肥胖小鼠脂肪炎癥反應。邱麗等[13]證實，電針治療急性痛風性關節(jié)炎可能與激活AMPK來上調Arginase-1的表達，下調一氧化氮合酶2(NOS2)、1L-1β、核苷酸結合寡聚結構域樣受體蛋白3(NLRP3)的表達，促進巨噬細胞從M1促炎表型轉換為M2抗炎表型，進而抑制MSU晶體誘導的炎癥反應有關。以上研究證實，艾灸、電針等其他中醫(yī)療法，可通過影響巨噬細胞極化而調控免疫功能和炎癥反應。

總之，中醫(yī)藥可通過調控某些信號通路，影響巨噬細胞的極化，具體為：中醫(yī)藥對巨噬細胞極化作用的影響，可能與中醫(yī)藥對機體的雙向調節(jié)有關；不同疾病、不同發(fā)病階段、不同藥物成分或比例造成巨噬細胞所處的微環(huán)境不同，促使巨噬細胞表型不同，調控機體的免疫功能與炎癥反應不同，導致疾病臨床表現隨之改變，如微環(huán)境不同，M0/M1/M2 3類巨噬細胞的基因表達不同。因此，我們可以充分利用中醫(yī)藥的多靶點治療特點，對巨噬細胞極化的影響因素、復雜過程以及各種疾病發(fā)生過程中巨噬細胞極化對細胞因子具有促進/抑制作用等進行進一步研究，以將其進一步并更加有效地應用于臨床疾病的治療與控制。