樊啟華，黃瑤，姜愛(ài)琴，徐軍，張文旻，陳智芳，賀書(shū)婷

（江西省鷹潭市人民醫(yī)院，鷹潭 335000）

新生兒呼吸暫停（AOP）是新生兒的常見(jiàn)危重癥之一，尤其多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，缺氧超過(guò)1min可導(dǎo)致患兒腦缺氧損傷，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆?zhèn)?，甚至發(fā)生猝死[1]。因此，及時(shí)、有效處理AOP對(duì)患兒預(yù)后具有重要意義。甲基黃嘌呤類藥物是目前臨床上治療AOP的首選藥物，能有效降低呼吸暫停的發(fā)生頻率[2]。枸椽酸咖啡因一種新型的甲基黃嘌呤類藥物，可降低AOP正壓通氣及氧療時(shí)間，其效果已經(jīng)得到了臨床學(xué)者一致認(rèn)可，但對(duì)其最適合劑量仍存在爭(zhēng)議[3]。本研究通過(guò)分析不同劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP的療效和安全性，旨在確定其最佳劑量，為該療法的應(yīng)用提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年12月我院收治的AOP患兒96例，隨機(jī)分為低劑量組、中劑量組、高劑量組，各32例。低劑量組中男18例、女 14 例，胎齡 26-34（31.27±4.53）周，出生體質(zhì)量1200-2450 （1781.77±275.46）g； 中劑量組中男 17例、女 15 例，胎齡 27-34（32.19±4.07）周，出生體質(zhì)量 1250-2400 （1837.51±296.37）g； 高劑量組中男16 例、女 16 例，胎齡 26-34（31.80±4.53）周，出生體質(zhì)量 1300-2500（1808.23±263.61）g。3 組患兒均符合原發(fā)呼吸暫停的診斷，胎齡≤34周，出生體重≤2500g，出生后7d發(fā)病，患兒家屬自愿參加研究并簽署知情同意書(shū)；排除顱內(nèi)出血、呼吸窘迫綜合征等疾病引發(fā)的繼發(fā)性呼吸暫停，根據(jù)臨床癥狀結(jié)合影像學(xué)檢查或?qū)嶒?yàn)室檢查確診合并原發(fā)性肺部疾病、遺傳代謝性疾病及嚴(yán)重畸形如呼吸系統(tǒng)畸形、心血管畸形等。3組患兒一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表 1）。

表1 3組患兒一般情況比較（）

表1 3組患兒一般情況比較（）

組別 n 性別（男/女） 胎齡（周） 出生體質(zhì)量（g）低劑量組中劑量組高劑量組32 32 32 18/14 17/15 16/16 31.27±4.53 32.19±4.07 31.80±4.53 1781.77±275.46 1837.51±296.37 1808.23±263.61

1.2 方法 3組患兒均置于暖箱，予心電監(jiān)護(hù)、面罩供氧、抗感染及糾正水電解質(zhì)紊亂等對(duì)癥支持治療。若發(fā)生呼吸暫停，即予足底彈射、拍背、睡水床等觸覺(jué)刺激。3組患兒均在上述治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用枸櫞酸咖啡因注射液（商品名：倍優(yōu)諾；批準(zhǔn)文號(hào)：H20130109；生產(chǎn)廠家：意大利Alfa Wassermann SpA；規(guī)格：20mg/支）治療，負(fù)荷量為 20mg/kg 靜脈滴注，24h后低劑量組予維持量5mg/kg、中劑量組予維持量10mg/kg、高劑量組予維持量15mg/kg持續(xù)靜脈滴注，1次/d。3組患兒均持續(xù)用藥5d。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴呼吸暫停相關(guān)指標(biāo)：包括發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、消失時(shí)間；⑵臨床療效：參照新生兒呼吸暫停療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]。用藥72h后呼吸暫停次數(shù)減少≥90%為治愈，用藥72h后呼吸暫停次數(shù)減少75%-89%為顯效，用藥72h后呼吸暫停次數(shù)減少50%-74%為有效，用藥72h后呼吸暫停次數(shù)＜50%或增加為無(wú)效。⑶不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受、血壓下降、高血糖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。 P＜0.05 為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒呼吸暫停相關(guān)指標(biāo)比較 高劑量組發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、癥狀消失時(shí)間均明顯低于中劑量組和低劑量組（P＜0.05），中劑量組上述指標(biāo)均明顯低于低劑量組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3組患兒呼吸暫停相關(guān)指標(biāo)比較（）

表2 3組患兒呼吸暫停相關(guān)指標(biāo)比較（）

組別 n 發(fā)作次數(shù)（次）發(fā)作持續(xù)時(shí)間（s）癥狀消失時(shí)間（h）低劑量組中劑量組高劑量組32 32 32 6.58±0.96 4.27±0.84 2.05±0.71 19.65±5.16 13.94±3.38 8.21±2.70 37.96±8.05 28.58±6.34 20.21±5.73

2.2 3組患兒臨床療效比較 高劑量組總有效率均明顯高于中劑量組和低劑量組（P＜0.05），中劑量組總有效率明顯高于低劑量組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3組患兒臨床療效比較[n（%）]

2.3 3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

AOP常見(jiàn)于胎齡小于34周、體質(zhì)量小于1800g的早產(chǎn)兒，如不及時(shí)處理可能對(duì)患兒產(chǎn)生嚴(yán)重傷害，導(dǎo)致大腦和其他全身重要臟器缺氧壞死，甚至出現(xiàn)急性猝死的現(xiàn)象。合理、有效地治療AOP對(duì)提高患兒治愈率、改善遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。

甲基黃嘌呤類藥物屬非選擇性腺苷受體拮抗劑，是目前臨床上治療AOP的主要藥物。枸櫞酸咖啡因?yàn)榧谆S嘌呤中的一種，國(guó)際上推薦其為治療AOP的首選藥物[5]。它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，與茶堿類作用機(jī)制相似，但咖啡因給藥后能更快速進(jìn)入腦部、半衰期長(zhǎng)、安全劑量范圍廣，因此能更為有效刺激和興奮呼吸中樞乃至大腦皮層，且不良反應(yīng)少、安全范圍大[6]。

我國(guó)2013年引進(jìn)枸櫞酸咖啡因，由于治療開(kāi)展時(shí)間尚短，研究資料較少，臨床學(xué)者對(duì)枸櫞酸咖啡因治療AOP的最佳劑量仍存在爭(zhēng)議。美國(guó)FDA推薦治療AOP的枸櫞酸咖啡因維持量為5mg/kg[7]，但另有研究發(fā)現(xiàn)大劑量比小劑量用藥可更為有效地緩解AOP患兒呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩等，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[8]。近年來(lái)臨床試驗(yàn)證實(shí)，枸椽酸咖啡因?qū)儆诩谆S嘌呤類藥，大劑量應(yīng)用更有利于發(fā)揮其生物學(xué)作用，一方面可更有效地刺激AOP患兒呼吸中樞的興奮度，降低體內(nèi)CO2及H2濃度，改善中樞系統(tǒng)吸氣及通氣量，起到緩解呼吸抑制作用；另一方面還能更好的通過(guò)血腦屏障，顯著降低β-內(nèi)啡肽的濃度，從而降低其活性，改善中樞系統(tǒng)吸氣及通氣量，減輕呼吸抑制[9]。本研究將AOP患兒根據(jù)其維持量的不同分為低劑量組（5mg/kg）、中劑量組 （10mg/kg）、高劑量組 （15mg/kg），結(jié)果顯示高劑量組發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、癥狀消失時(shí)間均明顯低于中劑量組和低劑量組（P＜0.05），中劑量組上述指標(biāo)均明顯低于低劑量組（P＜0.05），提示相較于低劑量和中劑量，高劑量枸櫞酸咖啡因能更為顯著地減少呼吸暫停發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，改善臨床癥狀；高劑量組總有效率均明顯高于中劑量組和低劑量組（P＜0.05），中劑量組總有效率明顯高于低劑量組（P＜0.05），進(jìn)一步表明高劑量用藥能提高臨床療效，有利于患兒的早期康復(fù)。此外，3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明高劑量用藥并會(huì)不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，具備一定的安全性。

綜上所述，相較于低劑量和中劑量，高劑量枸椽酸咖啡因治療AOP療效更為顯著，能有效改善呼吸暫停癥狀，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。