李龍珠，黃世芳，張民杰

暨南大學附屬第一醫(yī)院，廣州510630

膿毒癥是宿主對感染反應失調，導致危及生命的器官功能障礙。膿毒癥患者廣泛存在心肌損傷，膿毒性心肌病患者病死率可達70%[1]。肌鈣蛋白是心肌損傷的特異性標志物，而膿毒癥患者肌鈣蛋白釋放的機制尚未闡明[2，3]。基礎研究發(fā)現(xiàn)，內毒素、細胞因子、氧自由基、心室張力增加等因素可導致心肌細胞膜完整性短暫破壞、肌鈣蛋白滲漏[4]。Landesberg等[5]發(fā)現(xiàn)，右心室擴張和左心室舒張功能障礙是膿毒性休克患者肌鈣蛋白T釋放的關鍵因素。隨著細胞分子生物學研究的發(fā)展，臨床快速獲取診斷價值高的生物學標志物一直是研究的熱點。本研究探討血清氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)、降鈣素原(PCT)及中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)對嚴重膿毒癥患者心肌損傷的診斷價值，旨在為更好地診斷嚴重膿毒癥患者心肌損傷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月～2018年12月本院收治的嚴重膿毒癥患者224例，男144例，女80例；年齡56～79歲；既往基礎疾病：高血壓82例，糖尿病43例，冠心病31例，慢性阻塞性肺疾病(COPD)28例，惡性腫瘤61例；感染部位：肺部140例，腹腔47例，泌尿系16例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)3例，皮膚軟組織8例，其他10例。納入標準：年齡>18歲；診斷符合2016年拯救膿毒癥運動(SSC)指南關于嚴重膿毒癥/膿毒性休克診斷標準[6]。排除標準：近1月有急性冠脈綜合征、心臟手術史、心肺復蘇史；終末期腎臟病；肺栓塞、主動脈夾層、心臟瓣膜病、心肌病、心肌炎以及心包炎；蛛網(wǎng)膜下腔出血；中毒；孕婦；資料不全。根據(jù)心肌肌鈣蛋白I(cTn-I)水平[7]將患者分為心肌正常組(cTn-I<0.1 ng/mL)143例、心肌損傷組(cTn-I≥0.1 ng/mL)81例，兩組性別、年齡、既往基礎疾病、感染部位比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 相關指標檢測 患者入院后24 h內抽取靜脈血3 mL置于EDTA抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，收集血漿，用120000S免疫分析儀(Abbott)化學發(fā)光法檢測cTn-I。用RAMP診斷儀免疫熒光法檢測氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)，陽普QT100定量分析儀免疫熒光法檢測PCT，日立7600-020全自動生化儀檢測肌酐(CREA)和總膽紅素(TBIL)，Sysmex XE5000全自動血細胞分析儀檢測白細胞計數(shù)(WBC)、嗜中性粒細胞絕對值(NEU)、淋巴細胞絕對值(LYM)、血紅蛋白(HGB)、紅細胞壓積(HCT)和血小板計數(shù)(PLT)，計算中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)。用急性生理和慢性健康狀況評估量表Ⅱ(APACHE Ⅱ)評估患者病情，記錄入ICU 24 h內的最差值，評分項目包括年齡、手術情況、體溫、心率、平均動脈壓、呼吸頻率、動脈血氧分壓、動脈血pH值、血清Na+、血清K+、肌酐及格拉斯哥昏迷評分[8]。

2 結果

2.1 兩組疾病相關指標比較 心肌損傷組、心肌正常組發(fā)生膿毒性休克分別為65例(80.25%)、48例(33.57%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。心肌損傷組NT-proBNP、PCT、CREA、WBC、NEU、NLR、APACHE Ⅱ評分高于心肌正常組(P均<0.05)，PLT低于心肌正常組(P<0.05)。兩組TBIL、LYM、HGB、HCT比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組疾病相關指標比較

2.2 嚴重膿毒癥患者心肌損傷的影響因素 單因素Logistic回歸分析顯示，NT-proBNP、PCT、CREA、WBC、NEU、NLR及APACHE Ⅱ評分升高、膿毒性休克是嚴重膿毒癥患者心肌損傷的危險因素(P均<0.05)，PLT水平升高是嚴重膿毒癥患者心肌損傷的保護因素(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，NT-proBNP、PCT、NLR水平升高是嚴重膿毒癥患者心肌損傷的獨立危險因素(OR分別為1.130、1.012、1.036，P均<0.05)。見表2。

表2 嚴重膿毒癥患者心肌損傷的影響因素分析

2.3 NT-proBNP、PCT、NLR預測嚴重膿毒癥患者心肌損傷的效能 NT-proBNP預測嚴重膿毒癥患者心肌損傷的曲線下面積為0.828(0.772～0.875)，截斷值為2.1 ng/mL，敏感度82.72%，特異度76.92%。PCT預測嚴重膿毒癥患者心肌損傷的曲線下面積為0.737(0.674～0.793)，截斷值為5.9 ng/mL，敏感度82.72%，特異度57.34%。NLR預測嚴重膿毒癥患者心肌損傷的曲線下面積為0.625(0.558～0.689)，截斷值為34，敏感度30.86%，特異度95.10%。見圖1。

圖1 NT-proBNP、PCT、NLR預測嚴重膿毒癥患者心肌損傷的ROC曲線

3 討論

膿毒癥在ICU的發(fā)病率較高，盡管近年來在其病理生理機制研究和干預措施上取得進展，膿毒癥的病死率仍高達30.8%[9]。APACHE Ⅱ評分在臨床廣泛用于評估ICU重癥患者疾病嚴重程度，但隨著醫(yī)療水平的提高及對膿毒癥研究的深入，發(fā)現(xiàn)APACHE Ⅱ評分對重癥患者器官功能障礙的評估存在不足，作為死亡風險評估模型，臨床使用欠簡便[10]。膿毒性心肌損害是膿毒癥的嚴重并發(fā)癥，可明顯增加患者的救治難度[1,9]。膿毒性心肌病尚無統(tǒng)一診斷標準，肌鈣蛋白檢測快速、簡便，能早期反映心功能障礙，是膿毒性心肌損傷的標志物[2]?；A和臨床研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥導致的心肌損傷可能與炎癥反應、氧化應激、心室張力改變有關[4，5]。

BNP是心室肌細胞合成的神經(jīng)多肽。心肌細胞分泌有活性的BNP和無活性的NT-proBNP。NT-ProBNP是心力衰竭的標志物，經(jīng)腎臟排泄，半衰期長達2 h，體外穩(wěn)定性強，容易檢測。炎癥因子風暴、心室壁張力增加、兒茶酚胺毒性等因素可導致NT-ProBNP釋放。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者可檢測到肌鈣蛋白水平升高，但患者并未發(fā)生心肌梗死，這可能是因為心肌牽拉引起心肌細胞損傷，從而導致肌鈣蛋白釋放[11]。研究發(fā)現(xiàn)，增加左室舒張末期壓力可促進肌鈣蛋白釋放，病理分析發(fā)現(xiàn)存在心肌細胞凋亡，但無心肌組織壞死[12]。本研究結果顯示，心肌損傷組的血清NT-proBNP水平高于心肌正常組，且進一步分析發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平升高是嚴重膿毒癥患者cTn-I釋放的獨立危險因素。這提示對無心肌缺血臨床表現(xiàn)的嚴重膿毒癥患者，cTn-I水平升高可能與心室壁張力有關，心室壁張力增加致心肌結構完整性破壞，但需要進一步基礎和臨床研究加以證實。

PCT是降鈣素前肽物質，本身無激素活性，正常情況下在甲狀腺C細胞內裂解為降鈣素[13]。在炎癥反應或敗血癥時，肝臟的巨噬細胞和淋巴細胞系統(tǒng)、肺和腸道神經(jīng)內分泌細胞等大量合成PCT。PCT在細菌感染2～4 h水平升高，8～24 h達高峰，可作為診斷膿毒癥、評估治療效果、判斷預后的觀察指標，是較為理想的炎癥標志物，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)炎癥指標[14]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，PCT可反映急性冠脈綜合征心肌細胞壞死的炎癥程度[15]。本研究結果顯示，PCT是cTn-I水平升高的獨立危險因素，嚴重膿毒癥患者如cTn-I水平升高可能存在炎癥反應，致心肌損傷、肌鈣蛋白滲漏。臨床上對存在炎癥反應的患者需提高心肌損傷的發(fā)生，兼顧心肌保護可能有利于改善預后。

嚴重膿毒癥涉及炎癥反應、免疫系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)。炎癥瀑布反應導致WBC、中性粒細胞比例增加。中性粒細胞大量活化參與非特異性炎癥反應；淋巴細胞參與免疫調控，過度炎癥反應可致淋巴細胞凋亡；WBC、中性粒細胞、淋巴細胞等容易受理化因素影響，而NLR能更好地反映炎癥狀態(tài)[16]。已有研究顯示，NLR可預測急性冠脈綜合征患者心律失常、短期和長期病死率，較高的NLR與頻繁的充血性心力衰竭失代償相關[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，NLR與急診科胸痛患者肌鈣蛋白水平升高獨立相關[18]。NLR升高可預測非心臟手術后患者心肌損傷[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，NLR是嚴重膿毒癥cTn-I釋放的獨立危險因素。此外，嚴重膿毒癥可激活凝血系統(tǒng)，常伴隨凝血因子消耗、血小板過度激活、微血栓形成，血小板可以釋放細胞因子、損傷血管內皮細胞，凝血紊亂與炎癥反應互為因果，血小板活化可誘導心肌功能障礙[20]。本研究顯示，血小板是cTn-I釋放的影響因素，心肌損傷組血小板水平低于心肌正常組，因此炎癥反應和凝血紊亂均可能參與了心肌損傷的過程。傳統(tǒng)炎癥指標反應炎癥狀態(tài)缺乏特異性，本研究結果也顯示NLR預測cTn-I水平升高的ROC曲線下面積較小，預測效能有限。但血常規(guī)具有簡單廉價、容易獲取的特點，可作為臨床評估全身炎癥反應致心肌損傷的參考。

綜上所述，NT-proBNP、PCT、NLR是嚴重膿毒癥患者心肌損傷的危險因素，可用于心肌損傷的診斷。本研究為單中心回顧性研究，存在一定局限性，未對血壓、容量管理等混雜因素進行控制，未納入心臟彩超進行直觀研究。本研究排除了終末期腎病、急性冠脈綜合征、肺栓塞等可導致cTn-I水平升高的疾病，然而嚴重膿毒癥患者急性腎功能不全發(fā)率高，可能影響cTn-I和NT-proBNP代謝。