汪弼曄

摘 要 目的：研究PP滾珠風油精與低硼硅玻璃內(nèi)包材的相容性。方法：采用掃描電子顯微鏡考察玻璃瓶內(nèi)壁微觀形貌變化，研究各時間點加速樣品瓶被藥品侵蝕情況；采用電感耦合等離子體-質譜儀測定加速條件下各時間點樣品中砷、銻、鉛、鎘、汞含量。結果：風油精各批次樣品瓶的側面和底部均光滑平整，樣品應力環(huán)（加速3月、6月）和頸部（加速6月）輕微不平整；PP滾珠風油精加速條件下離子遷移量均較小，且遠小于每日允許攝入量（口服）的規(guī)定，符合安全要求。結論：PP滾珠風油精（滾珠）與低硼硅玻璃內(nèi)包材具有良好的相容性。

關鍵詞 風油精 內(nèi)包材 相容性 掃描電子顯微鏡 ICP-MS

中圖分類號：R286 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）17-0075-04

Compatibility of Fengyoujing with polypropylene balls and low borosilicate glass inner packaging material

WANG Biye*

（Shanghai Zhonghua Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201707， China）

ABSTRACT Objective： To study the compatibility of Fengyoujing with polypropylene balls （PP ball） and the low borosilicate glass inner packaging material. Methods： The changes of the microscopic morphology of the inner wall of the glass bottle were observed by scanning electron microscopy and the corrosion of the sample glass bottle by the drug was also studied at each time point. The contents of arsenic， antimony， lead， cadmium and mercury were determined by coupled plasma-mass spectrometry at various time points under the accelerated condition. Results： The side and bottom of each batch of Fengyoujing sample bottle were smooth and flat， the stress ring （accelerated for 3 or 6 months） and neck （accelerated for 6 months） of the sample bottle were slightly uneven， the ion migration was small and far less than the daily allowable intake （oral） under the accelerated condition， which met safety requirements. Conclusion： Fengyoujing has good compatibility with PP ball and the low borosilicate glass inner packaging material.

KEy WORDS Fengyoujing； inner packaging material； compatibility； scanning electron microscope； ICP-MS

藥品包裝材料分內(nèi)包裝、次級包裝和外包裝材料，為藥品提供保護，以滿足藥品預期的安全有效性用途[1]。直接接觸藥品的包裝材料及組件應與藥品具有良好的相容性，不影響藥品的質量、療效和安全性[2]。已上市藥品變更內(nèi)包材，需評估新包材對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產(chǎn)生影響的程度，涉及重大變更時，需進行藥品與內(nèi)包材的相互作用研究，以確保內(nèi)包材不會影響藥品質量、療效和安全性[3-5]。

風油精是由薄荷腦、桉油等組成的液體制劑，其內(nèi)包材擬由鈉鈣玻璃藥瓶變更為低硼硅玻璃藥瓶為主的包裝系統(tǒng)，含低硼硅玻璃螺口瓶、聚丙烯（PP）滾珠、珠托。藥液可能與新內(nèi)包材產(chǎn)生相互作用。一方面，可能出現(xiàn)玻璃內(nèi)表面受浸蝕產(chǎn)生離子遷移甚至脫片現(xiàn)象，污染藥品，重金屬離子雜質可能透過皮膚引發(fā)安全風險，影響藥品安全性；另一方面，新材質的包裝系統(tǒng)可能對藥物產(chǎn)生吸附作用，影響藥品穩(wěn)定性。因此需進行風油精與新包材相容性研究。由于國內(nèi)尚無外用液體制劑與藥包材相容性指導原則，故本文參照《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》[6]要求，分別考察藥品對玻璃瓶內(nèi)表面浸蝕試驗和藥品中離子遷移試驗，評價在加速條件下[（40±2）℃、相對濕度（75%±5%）]，通過正置、倒置兩種方式藥品與內(nèi)包材的相容性情況。

1 材料和方法

1.1 材料

SU-3500鎢絲發(fā)射掃描電子顯微鏡（日本日立公司，簡稱電鏡）；KS 260/AS260.1圓周振蕩器（廣州儀科實驗室技術有限公司）；MARS6 classic微波消解儀（美國CEM公司）；Advantage100超純水儀（美國密理博公司）；1260-7700X電感耦合等離子體質譜儀（安捷倫科技有限公司）；BHW-09C20趕酸器（上海博通化學科技有限公司）；KTHD穩(wěn)定性試驗箱（上海慶聲試驗儀器設備有限公司）。

風油精（上海中華藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格3 ml，批號Y180901S、Y180902S、Y180903S）；砷（As）、銻（Sb）、鉛（Pb）、鎘（Cd）、汞（Hg）標準溶液（1 000 mg/ml，國家有色金屬及電子材料分析測試中心）；Agilent Technogies混合標內(nèi)標溶液（Bi、Ge、In、6Li、Lu、Rh、Sc、Tb，100 mg/ml）；過氧化氫（ACS，29%～32% W/W）；硝酸（優(yōu)級純，含量>68%，F(xiàn)isher Chemical）。

1.2 風油精對低硼硅玻璃螺口瓶內(nèi)表面侵蝕的電鏡考察

1.2.1 電鏡設定

電極電壓：10.0 kV；電極高度：4～6 mm；放大倍數(shù)：

1 000、5 000。

1.2.2 樣品制備

①空白低硼硅玻璃螺口瓶：取空白低硼硅玻璃螺口瓶，用超純水洗凈內(nèi)表面，干燥備用。②陽性腐蝕對照低硼硅玻璃螺口瓶：取空白低硼硅玻璃螺口瓶，裝3%枸櫞酸鈉溶液至公稱容量，于80 ℃條件下放置24 h，取出，純水洗凈，并用超純水洗凈玻璃瓶內(nèi)表面，干燥備用。③樣品瓶：0月、加速3月、加速6月（批號Y180901S、Y180902S、Y180903S）的裝藥樣品瓶用純水洗凈，并用超純水洗凈瓶內(nèi)表面，干燥備用[7]。④樣品切割：取上述樣品，用玻璃切割機切取直接接觸藥品的玻璃應力環(huán)、底面、側面及頸部適量，超純水洗凈，干燥備用。⑤供試樣品前處理（噴金處理）：取供試樣品，進行噴金處理（電流15 mA，時間90 s）。⑥取上述樣品，分別用鎢絲發(fā)射掃描電子顯微鏡觀察，并與陽性腐蝕結果對照，觀察各樣品瓶內(nèi)表面侵蝕情況。

1.3 元素離子雜質向藥液的遷移試驗

按照2015年版《中國藥典》四部附錄0412要求，采用電感耦合等離子體-質譜法（ICP-MS）測定風油精PP滾珠中元素離子雜質As、Sb、Pb、Cd、Hg遷移量[8]。

1.3.1 儀器條件

RF功率：1 550 W；載氣流量：1.09 L/min；蠕動泵轉速：0.15 r/s；霧化室溫度：2 ℃；采樣深度：10.0 mm；采樣錐類型：Ni；采樣錐孔徑：1.0 mm；采樣間隔：105 s。分析模式：定量，重復3次；積分時間：0.10 s。

1.3.2 溶液制備

1）對照品溶液 分別精密取As、Sb、Pb、Cd、Hg標準液適量，加2% HNO3（含金屬金200 ng/ml）逐級稀釋成系列濃度，其中As、Sb、Pb、Cd的質量濃度分別為1、2、5、10、20、50、100、200和400 ng/ml，而Hg的質量濃度為0.2、0.4、0.6、0.8、1、2、4、8、15和20 ng/ml。

2）內(nèi)標溶液 精密量取混合標內(nèi)標溶液適量，用2% HNO3（含金屬金200 ng/ml）稀釋成500 ng/ml溶液。

3）供試品溶液 取風油精5支，合并藥液，精密量取1 ml藥液至消解管中，加入硝酸5 ml預消解后，冷卻至室溫后，再加入過氧化氫1 ml及硝酸5 ml，采用高溫微波消解，消解完成后置趕酸器除去多余酸，用2%硝酸（約含金屬金200 ng/ml）分次洗滌并定容至25 ml，過濾，精密量取上述溶液2 ml，用2%硝酸（約含金屬金200 ng/ml）定容至10 ml，混勻后即得。

4）空白溶液 精密量取超純水1 ml至消解管中，加入硝酸5 ml預消解后，與上述供試品溶液同法制備空白溶液。

1.3.3 HPLC測定

將制備的供試品溶液依法測定[8]，按標準曲線法計算供試品溶液中五種元素（As、Sb、Pb、Cd、Hg）離子濃度（測定結果小于方法檢測限時，以方法檢測限濃度計算含量，報告結果為小于該含量值），并扣除空白溶液濃度。并按公式（1）計算每瓶樣品中的金屬含量，按公式（2）計算每日最大攝入量。

2 實驗結果及分析

2.1 電鏡掃描試驗結果

結果顯示空白低硼硅玻璃螺口瓶的側面均光滑平整，應力環(huán)有輕微不平整。

在電鏡下分別觀察3批風油精樣品（0月、加速3月和加速6月）瓶的四個不同部位（側面、應力環(huán)、底面和頸部）表面侵蝕情況。結果表明，3批風油精樣品放置不同時間，其玻璃瓶的側面、底部和頸部均光滑平整，應力環(huán)部位輕微不平整，加速3個月時風油精藥液對玻璃瓶內(nèi)表面各部位沒有明顯可見的腐蝕性；加速6個月的樣品瓶各批次的側面和底部均光滑平整，應力環(huán)和頸部輕微不平整，應力環(huán)處的表面有可接受的輕微腐蝕；與空白玻璃瓶比較，加速條件下裝藥玻璃內(nèi)表面無顯著性變化，且均未出現(xiàn)裂紋或脫片現(xiàn)象（電鏡照片未顯示），說明藥液對內(nèi)包材腐蝕性作用較小，不會產(chǎn)生藥品質量風險。

2.2 元素離子雜質向藥液遷移試驗測定方法驗證

2.2.1 線性范圍

2.2.2 精密度

取線性項下As、Sb、Pb、Cd混合對照品溶液（50 ng/ml）和Hg對照品溶液（2 ng/ml），重復進樣6次，測定，計算RSD。結果表明，As、Sb、Pb、Cd、Hg進樣精密度分別為3.66%、3.98%、3.90%、3.80%、3.13%，表明精密度良好。

2.2.3 重復性

取樣品（批號Y180901S）按供試品溶液制備方法平行制備6份，測定各元素濃度，Cd和Sb均未檢出，As、Pb、Hg平均質量濃度分別為0.003、0.100和0.040 ng/ml，均較低，但基本一致，表明重復性良好。

2.2.4 準確性

取樣品（批號Y180901S）進行梯度加標回收試驗，As、Sb、Pb、Cd加標質量濃度分別為6、8和10 ng/ml，Hg元素加標質量濃度分別為5、10和15 ng/ml，結果As、Sb、Pb、Cd、Hg平均回收率分別為102.40%、85.30%、90.70%、99.40%、96.00%，表明準確度高。

2.2.5 穩(wěn)定性

取供試品溶液（批號Y180901S）照上述方法在1.5 h內(nèi)分別進樣測定3次，結果Cd和Sb均未檢出，As、Pb和Hg平均質量濃度分別為0.01、0.09和0.02 ng/ml，均較低，但基本一致，表明元素測定方法的穩(wěn)定性良好。

2.2.6 檢測限及定量限

取校正空白溶液照上述方法進樣測定重復11次，計算檢測限，定量限。結果As、Sb、Pb、Cd、Hg檢測限分別為0.019 29、0.007 883、0.004 606、0.008 412和0.024 84 ng/ml，定量限分別為0.064、0.026、0.015、0.028和0.083 ng/ml。

2.3 五種元素離子遷移量測定

各批次樣品加速試驗條件下（正置或倒置）隨著時間增加，樣品中的五種元素離子含量有少量增加（表1）。

2.4 元素離子遷移結果評估及分析

參考ICH Q3D（元素雜質指導原則）中目標元素離子的人體每日允許攝入量（PDE，口服途徑），本品為外用兼口服藥，按極端情況每日最大用量1瓶計算，得出本品在臨床使用中可能產(chǎn)生的每日相關元素離子最大日攝入量[9-10]，五種元素離子（As、Sb、Pb、Cd、Hg）最大可能本品日攝入量分別為0.050、0.020、0.090、<0.003和<0.020 mg/d，而他們各自的PDE分別為15、1 200、5、5和30 mg/d。表明他們的離子遷移量遠小于ICH Q3D中的每日允許攝入量（口服）的規(guī)定，元素離子遷移量變化可忽略，其遷移量不會污染藥品。

3 討論

目前國內(nèi)尚無外用液體制劑與藥包材相容性指導原則，本研究參照《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》[6]要求，分別研究了風油精對PP滾珠和玻璃瓶內(nèi)表面浸蝕試驗和藥品中離子遷移情況，加速6個月的試驗結果表明風油精與低硼硅玻璃螺口瓶、PP滾珠、珠托內(nèi)包材（直接接觸藥品）的相容性良好。由于風油精有效期為3年，故長期試驗仍在繼續(xù)考察中。另外，本研究僅選擇了五種元素離子（As、Sb、Pb、Cd、Hg），考察的元素略少，今后還可以增加鉻（Cr）、硼（B）、硅（Si）等元素，以進一步檢查藥液中硼（B）、硅（Si）等對玻璃侵蝕或產(chǎn)生脫片趨勢。本研究可為外用液體制劑與內(nèi)包材相容性研究提供參考。

參考文獻

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