喬玉輝, 彭麗君, 何 謙, 黃晴菲, 黃 沖, 王啟衛(wèi)

(1. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049;3. 常州化學(xué)研究所，江蘇 常州 213000; 4. 西南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川 成都 610041)

氮雜環(huán)卡賓(NHCs)具有良好的給電子性質(zhì)，結(jié)構(gòu)易修飾，無論是在小分子催化，還是作為配體在過渡金屬催化領(lǐng)域中，均有廣泛應(yīng)用[1-8]。在金屬配位化學(xué)中，NHCs可替代胺、醚和膦等經(jīng)典雙電子配體，與多種過渡金屬絡(luò)合。且絡(luò)合物具有良好的穩(wěn)定性和催化活性。其中，NHC-Pd催化Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

Scheme 1

Chart 1

NHC-Pd催化劑的性能與NHCs的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，NHCs的空間位阻越大，催化循環(huán)中的低價(jià)活性中間體越穩(wěn)定，有利于還原消除。NHCs強(qiáng)的σ給電子特性有利于芳基鹵化物的氧化加成[11-15]。2012年，Nolan等[10]報(bào)道了大體積不飽和NHCs、 IPr*與Pd形成的配合物(IPr*)Pd(cin)Cl催化的Suzuki-Miyaura反應(yīng)。由于增加了咪唑環(huán)周圍的取代基位阻，提高了催化劑活性。

不飽和咪唑卡賓和飽和咪唑啉卡賓結(jié)構(gòu)上的差別在于五元環(huán)上C3和C4是否存在雙鍵(Chart 1)。 Nolan等[9]將兩者作為配體，與金屬釕絡(luò)合構(gòu)成催化劑，發(fā)現(xiàn)兩者結(jié)構(gòu)的細(xì)微差別影響了它們的電子效應(yīng)。飽和咪唑啉具有更強(qiáng)的供電子能力。

本文以對甲基苯胺(1)為原料，與二苯甲醇(2)發(fā)生傅-克反應(yīng)，以62%的收率得到2,6-二苯甲基-4-甲基苯胺(3);3與乙二醛水溶液在甲酸的催化下得到相應(yīng)的亞胺產(chǎn)物4，產(chǎn)率74%。在四氫呋喃體系中，以硼氫化鈉作還原劑，以99%的產(chǎn)率得到還原產(chǎn)物5。最后用原甲酸三乙酯-HCl溶液進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到氮雜環(huán)卡賓鹽酸鹽產(chǎn)物6;6在堿作用下反應(yīng)24 h得到飽和的氮雜環(huán)卡賓鈀催化劑(SIPr*)Pd(cin)Cl(Scheme 1)，產(chǎn)率84%。將催化劑用于Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)研究了其活性。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300 MHz型核磁共振儀(CD3Cl或DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Finnigan LCQDECA型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

將190.0 g(0.486 mol)和230.0 g(0.243 mol)加入反應(yīng)瓶，攪拌使其混合均勻；升溫至100 ℃，緩慢滴加氯化鋅16.3 g(0.122 mol)的濃鹽酸(8 mL)溶液,滴畢，于160 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫，用二氯甲烷200 mL溶解固體，依次用飽和氯化銨和飽和食鹽水洗滌，減壓蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯20 mL洗滌，過濾，濾餅真空干燥得372.0 g，收率62.0%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.33～7.19(m, 12H), 7.15～7.05(m, 8H), 6.20(s, 2H), 5.49(s, 2H), 3.43(s, 3H), 3.14(s, 2H)。

(2)4的合成

將330.0 g(65.9 mmol)溶于400 mL二氯甲烷中，依次加入無水硫酸鎂30.0 g(249 mmol)，甲酸兩滴和40%乙二醛水溶液14.3 g(98.9 mmol)，攪拌下反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測)。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌至洗液無色，母液減壓蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯洗滌3次，真空干燥得黃色產(chǎn)物422.7 g,收率74.0 %;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.26～7.11(m, 26H), 7.05～6.92(m, 16H), 6.42(s, 4H), 5.26(s, 4H), 3.51(s, 6H)。

(3)5的合成

將42.0 g(2.2 mmol)加入THF 100 mL中，冰浴冷卻，分批加入NaBH4800 mg(21.2 mmol)，加畢，回流反應(yīng)10 h(TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫，冰浴下滴加1 M鹽酸溶液至無氣泡產(chǎn)生，升溫至室溫，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相旋蒸除溶得淡黃色固體52.0 g，收率99%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.23～7.11(m, 24H), 6.98～6.94(m, 16H), 6.58(s, 4H), 5.74(s, 4H), 2.45(s, 4H), 2.09(s, 6H)。

(4)6的合成

將52.0 g(2.2 mmol)溶于原甲酸三乙酯20 mL中，于60 ℃加入4 mL二氧六環(huán)的HCl溶液，通入氮?dú)猓郎刂?40 ℃，反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1,V/V)純化得白色固體粉末6800 mg，收率38%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 12.57(s, 1 H), 7.35～7.22(m, 16H), 7.25～7.11(m, 16H), 6.99(dd,J=6.5, 2.9 Hz, 8H), 6.73(s, 4H), 5.91(s, 4H), 2.63(s ,4H), 2.14(s, 6H)。

(5) (SIPr*)Pd(cin)Cl的合成

在反應(yīng)管中分別加入6100 mg(0.105 mmol)， [Pd(cin)Cl]227.2 mg(0.05 mmol)，叔丁醇鉀17.7 mg(0.158 mmol)和重蒸四氫呋喃2 mL，氬氣保護(hù)，攪拌下反應(yīng)24 h(TLC監(jiān)測)。過濾，濾液旋除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(展開劑:A=石油醚/乙酸乙酯=10/1,V/V)純化得黃色固體粉末(SIPr*)Pd(cin)Cl 104 mg，收率84.5%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.56～7.49(m, 2H), 7.45～7.26(m, 12H), 7.24～7.05(m, 26H), 7.04～6.90(m, 9H), 6.77(d,J=9.3 Hz, 4H), 6.54(s, 2H), 6.28(s, 2H), 5.21～ 5.06(m, 1H), 4.82(d,J=13.2 Hz, 1H), 2.18(s, 6H), 2.15(s, 4H), 1.65(d,J=11.4 Hz, 1H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 137.09, 130.77, 130.43, 129.28, 129.00, 128.57, 128.11, 126.40, 77.23, 51.14, 21.79; HR-MS(ESI)m/z: C78H67N2Pd{[M-Cl]+}1138.8280, found 1138.4374。

(6) (SIPr*)Pd(cin)Cl催化的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)[16-26]

在反應(yīng)管里依次加入芳基溴代物0.5 mmol，芳香硼酸1.0 mmol，氫氧化鉀1.5 mmol, (SIPr*)Pd(cin)Cl 3.0 mg(0.5 mol%)和重蒸1,4-二氧六環(huán)1 mL，氬氣置換3次，于110 ℃反應(yīng)30 min。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，殘余物用水10 mL溶解，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得純品。

2 結(jié)果與討論

2.1 偶聯(lián)反應(yīng)條件篩選

以對溴甲苯和苯硼酸作為底物，研究了溶劑和堿對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，Entries 1～5為堿對反應(yīng)的影響。氫氧化鉀為堿，1,4-二氧六環(huán)為溶劑，反應(yīng)效果較好，其原因可能涉及三羥基硼酸鹽絡(luò)合物的形成，促進(jìn)了金屬轉(zhuǎn)移步驟[16]。Entries 5～9為溶劑對反應(yīng)的影響。四氫呋喃和乙二醇二甲醚的沸點(diǎn)較低，即使在回流狀態(tài)下反應(yīng)體系的溫度也較低，導(dǎo)致收率較低(Entriy 6, 8)；乙醇和乙二醇二甲醚沸點(diǎn)相近，但是反應(yīng)效果卻相差很大(Entry 6, 7)，這可能與溶劑的極性有關(guān)；使用高沸點(diǎn)溶劑(甲苯，Entry 9)，反應(yīng)效果較好，但不如乙醇與1,4-二氧六環(huán)。

表1 溶劑和堿對反應(yīng)的影響

表2為催化劑對反應(yīng)的影響。由表2可見，當(dāng)催化劑載量為0.5 mol%時(shí)，收率可達(dá)99%。此外，還考察了反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，當(dāng)反應(yīng)溫度為110 ℃時(shí)，30 min內(nèi)可反應(yīng)完全。

表2 催化劑對反應(yīng)的影響

在110 ℃下，我們比較了(SIPr*)Pd(cin)Cl與(IPr*)Pd(cin)Cl的催化活性。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過30 min時(shí)，兩種催化劑都表現(xiàn)出良好的活性；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間縮短至15 min時(shí)，只有(SIPr*)Pd(cin)Cl可以達(dá)到99%的收率。在這個(gè)條件下計(jì)算催化劑的TOF值發(fā)現(xiàn)，(SIPr*)Pd(cin)Cl 為792 h-1, (IPr*)Pd(cin)Cl 為720 h-1?？梢?SIPr*)Pd(cin)Cl的催化效率優(yōu)于(IPr*)Pd(cin)Cl。

2.2 底物拓展

在反應(yīng)條件[0.5 mol%(SIPr*)Pd(cin)Cl為催化劑，氫氧化鉀為堿，1,4-二氧六環(huán)作溶劑，于110 ℃反應(yīng)30 min]下考察了底物適應(yīng)性。結(jié)果表明，芳基溴苯上取代基的電子效應(yīng)對于反應(yīng)結(jié)果無明顯影響，無論是吸電子基團(tuán)或缺電子基團(tuán)，都能以超過96%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)芳基溴鄰位為烷基取代基時(shí)，位阻效應(yīng)明顯，收率較低。當(dāng)芳基溴鄰位連接苯基時(shí)收率可達(dá)到99%。對于這種反常現(xiàn)象，我們猜想可能是由于卡賓配體咪唑環(huán)氮上的取代苯環(huán)對底物鄰位不飽和基團(tuán)產(chǎn)生了π-π堆積作用，導(dǎo)致底物更容易接近催化劑中心，催化活性提高。作為常用的醫(yī)藥中間體吡啶和喹啉環(huán)的溴代物在和苯硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)中收率可達(dá)到99 %。

隨后我們又研究了對溴甲苯與不同芳香硼酸在(SIPr*)Pd(cin)Cl作用下的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。催化劑對于不同芳基硼酸的催化效果較好，其中苯環(huán)上連有吸電子和給電子基團(tuán)的硼酸，反應(yīng)收率能達(dá)到99%。在吸電子能力更強(qiáng)的三氟甲基苯硼酸中，也能達(dá)到64%的中等收率。芳基溴鄰位連有取代基的反應(yīng)收率不高，而苯硼酸鄰位連有取代基的反應(yīng)收率相對較高，可能是在催化循環(huán)過程中，底物的位阻對于氧化加成步驟的影響較大。

設(shè)計(jì)并合成了氮雜環(huán)卡賓鈀絡(luò)合物(SIPr*)Pd(cin)Cl，并將其用于Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。在拓展反應(yīng)中，產(chǎn)率最高可達(dá)99%, TOF值達(dá)到792 h-1。該催化劑具有催化效率高、用量少等特點(diǎn)。