河北中醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院皮膚科

張琦琦 張 瑩 趙云夕 全天華 劉喜迎 劉煥強(qiáng) (石家莊 050011)

提要 目的：研究中藥熱敷聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)的臨床療效。方法：選取2018年3月1日至2019年2月28日就診于河北省中醫(yī)院皮膚二科的白癜風(fēng)患者81例，隨機(jī)將其分成激光組、激光+藥膏組以及激光+藥膏+中藥熱敷組(中西醫(yī)結(jié)合組)。激光組給予308 nm準(zhǔn)分子激光照射；激光+藥膏組給予308 nm準(zhǔn)分子激光照射聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏外用；中西醫(yī)結(jié)合組給予308 nm準(zhǔn)分子激光照射、中藥熱敷、0.1%他克莫司軟膏外用聯(lián)合治療。療程3個(gè)月。治療結(jié)束后分別對(duì)3組進(jìn)行療效判定。結(jié)果：激光組顯效率為33.33%，激光+藥膏組顯效率為44.44%，激光+藥膏+熱敷組顯效率為55.56%，3組療效比較差異有顯著性(P﹤0.05)。3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)顯著性(P>0.05)。結(jié)論：中藥熱敷聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光照射及0.1%他克莫司軟膏外用治療白癜風(fēng)療效確切，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。中西醫(yī)結(jié)合外治法治療白癜風(fēng)安全有效。

白癜風(fēng)一詞源于希臘語(yǔ)“vitelius”，是一種因患處皮膚黑素細(xì)胞(MC)功能喪失導(dǎo)致的后天獲得性色素脫失性疾病，臨床表現(xiàn)為局限性或泛發(fā)性的皮膚黏膜色素脫失，組織學(xué)特征為表皮MC缺失。[1-3]現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)白癜風(fēng)發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不明確，目前研究認(rèn)為本病可能與遺傳、自身免疫、精神-神經(jīng)、MC自毀、微量元素缺乏、表皮氧化應(yīng)激等多種因素相關(guān)。[1]中醫(yī)學(xué)對(duì)本病有“白癜”“白駁風(fēng)”“斑駁”之稱。由于白癜風(fēng)具有一定損容性，有礙患者外在美觀，因此易給患者造成心理負(fù)擔(dān)，影響其正常工作、生活，降低其生活質(zhì)量，故大多數(shù)患者積極治療本病的欲望較強(qiáng)烈。當(dāng)前中、西醫(yī)對(duì)本病的治療方法較多，但因其發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療難度較大，療效尚不理想。白癜風(fēng)病因不清，但因其發(fā)病部位外在皮膚黏膜，故外治法對(duì)本病的治療更直接有效。本研究采用隨機(jī)對(duì)照法觀察中藥熱敷聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子激光對(duì)白癜風(fēng)的治療，意在觀察中西醫(yī)結(jié)合外治法治療白癜風(fēng)的臨床療效，以期為白癜風(fēng)的治療開(kāi)拓新方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年3月1日至2019年2月28日就診于河北省中醫(yī)院皮膚二科的白癜風(fēng)患者81例，隨機(jī)將其分成激光組、激光+藥膏組以及激光+藥膏+中藥熱敷組(中西醫(yī)結(jié)合組)。入組前簽署入組同意書且獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。激光組27例，男性15例，女性12例；年齡6～55歲，平均年齡(32.30±14.21)歲；病程0.5～6年，平均病程(2.88±1.27)年；平均白斑面積(35.97±3.06)cm2。激光+藥膏組27例，男性14例，女性13例；年齡8～60歲，平均年齡(31.73±14.81)歲；病程0.3～5年，平均病程(2.63±1.14)年；平均白斑面積(33.77±2.86)cm2。激光+藥膏+中藥熱敷組27例，男性13例，女性14例；年齡7～58歲，平均年齡(30.38±13.61)歲；病程0.2～6年，平均病程(2.83±1.36)年；平均白斑面積(34.47±2.93)cm2。3組患者性別、年齡、病程、平均白斑面積等一般資料比較，差異無(wú)顯著性(P>0.05), 具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[1]中有關(guān)白癜風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡6～60歲，男女不限；(3)患者近1個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)任何與白癜風(fēng)相關(guān)的治療；(4)患者知情同意，且能按醫(yī)囑用藥及復(fù)診隨訪，同時(shí)治療期不接受其他與本病相關(guān)的治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不符合白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)泛發(fā)型或節(jié)段型白癜風(fēng)患者；(3)已知對(duì)本研究所用的任何一種藥物或紫外線過(guò)敏者；(4)皮膚癌或可疑皮膚癌患者；(5)妊娠期或哺乳期患者；(6)有嚴(yán)重心肝脾腎等臟器功能異常者；(7)近1個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用過(guò)任何可能影響人體免疫機(jī)制的藥物；(8)依從性差，不能密切配合治療。

1.4 中止標(biāo)準(zhǔn) (1)治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，或其他特殊情況；(2)治療期間患者依從性差，不能堅(jiān)持按要求用藥；(3)患者自行退出。

1.5 治療方法

1.5.1 激光組：給予308 nm準(zhǔn)分子激光(希蘭UV308，日本牛尾醫(yī)療科技有限公司)局部照射，每周2次。本儀器波長(zhǎng)308 nm，光斑大小為120 mm×100 mm，功率密度為100 J/cm2。治療前分別測(cè)量每位患者的最小紅斑量(MED)，根據(jù)受試部位24 h后的紅斑反應(yīng)確定每位患者的MED值，結(jié)合患者的年齡、白斑部位確定初始治療劑量，并根據(jù)照射后的反應(yīng)調(diào)整劑量，劑量調(diào)整原則如下：若照射后出現(xiàn)紅斑，且紅斑持續(xù)<24 h，則下次治療量提高20%；若24 h<紅斑持續(xù)<72h，則維持當(dāng)前治療量；若患者紅斑持續(xù)>72 h，或出現(xiàn)水皰、糜爛、滲液等不良反應(yīng)，應(yīng)暫停治療，待照射部位不良反應(yīng)消退，照射劑量較前減少20%。

1.5.2 激光+藥膏組：給予308 nm準(zhǔn)分子激光局部治療，每周2次；同時(shí)聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏(商品名：普特彼，生產(chǎn)企業(yè)：Astellas Pharma Tech Co.，Ltd.Toyama Technology Center，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130592)局部外用，每日2次。

1.5.3 激光+藥膏+中藥熱敷組(中西醫(yī)結(jié)合組)：給予局部308 nm準(zhǔn)分子激光照射，每周2次；0.1%他克莫司軟膏外用，每日2次；以及中藥熱敷治療。熱敷藥物組成為：補(bǔ)骨脂、沙苑子、菟絲子各20 g，桂枝15 g，白芷20 g，紅花15 g，雞血藤、牛膝各20 g，獨(dú)活15 g，煅自然銅、姜黃各20 g。使用方法為：根據(jù)患者白斑面積，縫制大小適當(dāng)?shù)募啿及?，將中藥放入紗布包?nèi)，將包口縫合，將縫合嚴(yán)密的紗布包放入砂鍋中，加入2 000 mL涼水浸泡30 min，然后武火熬至沸騰，轉(zhuǎn)文火再熬15 min，將紗布包取出，溫度降至45℃左右時(shí)用手輕輕擰至不滴水，趁熱敷于白斑處。熱敷過(guò)程中注意溫度不可過(guò)低，藥包溫度低于30℃時(shí)需重新加熱后繼續(xù)熱敷；溫度亦不可過(guò)高，注意避免燙傷。中藥每日1劑，每日熱敷1次，每次熱敷時(shí)間30 min。

1.6 療程 3組患者療程均為3個(gè)月，治療3個(gè)月后進(jìn)行療效判定。

1.7 療效指標(biāo) 計(jì)算每位患者治療前后白斑面積，方法為：用尺測(cè)量單個(gè)白斑的最大縱軸和最大橫軸，兩者數(shù)值相乘即為單個(gè)白斑面積，總面積為各個(gè)白斑面積之和(cm2)。

1.8 療效判定方法 參照《白癜風(fēng)臨床分型及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4-5]。(1)痊愈：白斑完全消退，膚色恢復(fù)正常；(2)顯效：白斑縮小或部分消退，復(fù)色面積/原白斑面積≥50%；(3)有效：白斑縮小或部分消退，復(fù)色面積/原白斑面積<50%；(4)無(wú)效：無(wú)皮損復(fù)色或縮小、或皮損面積擴(kuò)大。顯效率=(病愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%；有效率=(病愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS20.0軟件包對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中計(jì)量資料配對(duì)設(shè)計(jì)符合正態(tài)檢驗(yàn)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用秩和檢驗(yàn)；3組間比較采用成組設(shè)計(jì)方差分析，如方差不齊采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P﹤0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 3組白癜風(fēng)患者臨床療效情況 3組分別治療3個(gè)月后，中西醫(yī)結(jié)合組顯效率為55.56%，有效率為96.30%；激光組顯效率為33.33%，有效率為81.48%；激光+藥膏組顯效率為44.44%，有效率為85.19%。中西醫(yī)結(jié)合組顯效率、有效率分別與激光組、激光+藥膏組比較，差異均有顯著性(P均﹤0.05)；激光+藥膏組與激光組比較，顯效率差異有顯著性(P﹤0.05)，有效率差異無(wú)顯著性(P>0.05)。詳見(jiàn)表 1。

表13組白癜風(fēng)患者臨床療效情況對(duì)比表 (例)

2.2 治療后3組平均白斑面積變化情況 治療前3組白癜風(fēng)患者平均白斑面積比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)；治療3個(gè)月后，3組平均白斑面積均較治療前明顯縮小(P﹤0.05)，且中西醫(yī)結(jié)合組縮小的平均白斑面積較激光組、激光+藥膏組更為顯著(P﹤0.05)，而激光+藥膏組較激光組縮小的平均白斑面積雖然要小，但差異無(wú)顯著性(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療前后平均白斑面積變化情況(cm2)

2.3 治療中3組不良反應(yīng)發(fā)生情況 中西醫(yī)結(jié)合組有2例出現(xiàn)水皰、2例出現(xiàn)>72 h的紅斑、瘙癢、疼痛。激光組有1例出現(xiàn)水皰，1例出現(xiàn)>72 h的紅斑，1例輕度瘙癢、紅斑。激光+藥膏組有2例出現(xiàn)水皰，1例>72 h的紅斑，1例出現(xiàn)輕度紅斑、瘙癢。對(duì)于有水皰和出現(xiàn)>72 h紅斑的患者，給予對(duì)癥處理并暫停中藥熱敷及308 nm準(zhǔn)分子激光照射1周后癥狀均緩解，囑其熱敷溫度不宜過(guò)高，后繼續(xù)進(jìn)行臨床治療。出現(xiàn)輕度紅斑及瘙癢患者，未予特殊處理，癥狀在治療過(guò)程中自行消失，不影響臨床觀察結(jié)果。3組患者不良反應(yīng)情況發(fā)生比較，差異無(wú)顯著性(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表33組白癜風(fēng)患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況表 (例)

3 討論

3.1 白癜風(fēng)的中西醫(yī)論述 白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的色素脫失性疾病，臨床表現(xiàn)為皮膚或黏膜變白，白斑邊界較清，部分皮損周圍可見(jiàn)色素沉著，發(fā)病日久，皮損處毛發(fā)也可發(fā)生色素脫失，顏色變白。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為受遺傳及多種外界因素共同作用，肌體酪氨酸酶(TYR)合成障礙，MC合成及功能受損，故而病變局部出現(xiàn)色素減退斑。研究發(fā)現(xiàn)，本病可與自身免疫甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、斑禿等自身免疫性疾病并發(fā)，故越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為本病的發(fā)生與自身免疫機(jī)制相關(guān)。[6-10]相關(guān)研究表明[11-12]，白癜風(fēng)患者皮膚組織活檢顯示，皮膚淋巴細(xì)胞抗原陽(yáng)性，淋巴細(xì)胞具有增加CD4+/CD8+比值的作用；另外，在白癜風(fēng)患者中檢測(cè)到了較高頻率的Melan-A 特異性CD8+T細(xì)胞，部分T細(xì)胞如CD25+和MHCII(特別是HLA-DR)的表達(dá)已被證實(shí)具有促進(jìn)干擾素γ(IFN-γ)分泌的能力，T細(xì)胞在禽類模型觀察中表明，IFN-γ的表達(dá)增加與白癜風(fēng)的進(jìn)展具有相關(guān)性，多種研究結(jié)果均為白癜風(fēng)的發(fā)病與自身免疫相關(guān)提供了有力證據(jù)。

白癜風(fēng)，屬中醫(yī)學(xué)“白駁風(fēng)”“白癜”“斑駁”等范疇，《中醫(yī)外科學(xué)》記載其病機(jī)總為氣血失和，脈絡(luò)瘀阻[13]。隋·巢元方《諸病源候論》記載：“……是風(fēng)邪搏于皮膚，血?dú)獠缓退??！鼻濉ね跚迦巍夺t(yī)林改錯(cuò)》曰：“白癜風(fēng)，血瘀淤皮里?！爆F(xiàn)代名醫(yī)朱仁康老先生認(rèn)為白癜風(fēng)乃因肝腎不足所致。導(dǎo)師劉煥強(qiáng)教授認(rèn)為白癜風(fēng)的病機(jī)多為肝腎不足、氣血瘀滯、血虛受風(fēng)，故治療應(yīng)以滋補(bǔ)肝腎、活血化瘀、養(yǎng)血祛風(fēng)為大法。熱敷中藥以此為組方原則，方中：補(bǔ)骨脂、沙苑子入腎經(jīng)，菟絲子入肝腎經(jīng)，共奏補(bǔ)益肝腎之功為君藥，補(bǔ)骨脂外用兼能消風(fēng)祛斑；牛膝、雞血藤入肝腎經(jīng)，滋補(bǔ)肝腎兼養(yǎng)血活血為臣藥；姜黃破血行氣通絡(luò)，煅自然銅活血散瘀，紅花活血散瘀通經(jīng)，桂枝溫通經(jīng)脈以助血行，四藥共奏活血行氣通絡(luò)之效為佐藥；白芷、獨(dú)活祛風(fēng)通竅，宣痹止痛且能引藥入經(jīng)，增強(qiáng)療效為使藥。諸藥合用，共奏滋補(bǔ)肝腎、活血化瘀、養(yǎng)血祛風(fēng)之功。

3.2 白癜風(fēng)的治療方法 目前治療白癜風(fēng)的藥物種類及方法較多，其中308 nm準(zhǔn)分子激光照射以及局部外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑是較為安全、有效的方式。308 nm準(zhǔn)分子激光照射作為一種物理療法，具有單色性、高能性、方向性等特點(diǎn)，本激光有穿透表皮直達(dá)真皮淺層的能力，其作用機(jī)制為促進(jìn)白斑處殺傷性T細(xì)胞凋亡，減少其對(duì)MC的破壞，從而使白斑復(fù)色。[14-15]0.1%他克莫司軟膏屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑外用藥物之一，其能夠抑制T淋巴細(xì)胞活性，同時(shí)可與細(xì)胞內(nèi)受體蛋白FKBP-12結(jié)合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復(fù)合物，該復(fù)合物具有較強(qiáng)的親和力，可與磷酸酶進(jìn)行有效結(jié)合，利于MC的增殖、分化、遷移，使白斑復(fù)色。[16-18]

3.3 中藥熱敷治療白癜風(fēng)現(xiàn)代藥理 中藥熱敷治療不僅從中醫(yī)辨證角度對(duì)白癜風(fēng)進(jìn)行治療，更能從多種環(huán)節(jié)促進(jìn)TYR及MC的合成。現(xiàn)代藥理研究表明：補(bǔ)骨脂、白芷具有增強(qiáng)光敏感、促進(jìn)紫外線吸收能力的作用，局部外用藥物后，經(jīng)紫外線照射可加深局部皮膚顏色；同時(shí)，白芷可促進(jìn)MC黏附、遷移、合成，誘導(dǎo)色素產(chǎn)生；此外，補(bǔ)骨脂所含補(bǔ)骨脂素可刺激局部血管擴(kuò)張并上調(diào)TYR活性，增強(qiáng)局部組織營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)促進(jìn)黑素合成。[19-20]沙苑子含有銅、鐵、鋅等多種微量元素，能夠激活患者體內(nèi)TYR的活性，從而促進(jìn)MC合成。[21]菟絲子含有黃酮、多糖等化學(xué)成分，能促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)γ- 干擾素合成，調(diào)節(jié)肌體免疫功能。[22-23]牛膝含有多糖、三萜皂苷、甾醇等多種化學(xué)成分及銅、鐵等多種微量元素，具有調(diào)節(jié)肌體免疫功能、抗炎等多種藥理作用，同時(shí)能夠改善微循環(huán)，增強(qiáng)局部組織血運(yùn)。[24]雞血藤含有黃酮、甾醇、萜類、蒽醌類等化合物，具有調(diào)節(jié)肌體免疫的作用；同時(shí)其所含芒柄花黃素已被證實(shí)可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，可從多方面調(diào)節(jié)TYR的活性，促進(jìn)局部皮膚MC的合成。[25-26]紅花包括黃酮、苷類、生物堿等化學(xué)成分，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎等多種藥理作用，其所含黃酮類化合物可以改善皮膚微循環(huán)，增強(qiáng)局部皮膚灌注量，增加營(yíng)養(yǎng)；同時(shí)可使局部皮溫升高，增加血流，促進(jìn)藥物吸收，增強(qiáng)藥物療效。[27-28]桂枝、獨(dú)活主要含揮發(fā)油成分，具有抗炎的藥理作用，同時(shí)桂枝可擴(kuò)張血管，增強(qiáng)局部營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)復(fù)色，獨(dú)活含香豆素類成分，可增加局部皮膚光感性，上調(diào)TYR活性。[29-30]煅自然銅含有銅、鐵、錳、鋅等多種元素，其中銅離子可直接參與TYR的合成，從而進(jìn)一步促進(jìn)MC的的合成[31]。姜黃具有氧化作用,可對(duì)已還原的黑素進(jìn)行氧化反應(yīng)，使MC功能恢復(fù)正常。[32-33]

中藥熱敷的熱效應(yīng)作用于局部皮膚，可擴(kuò)張局部毛細(xì)血管，增強(qiáng)血液循環(huán)，增加局部皮膚營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)促進(jìn)藥物吸收，增強(qiáng)治療效果。熱敷治療的另一作用是熱應(yīng)激效應(yīng)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明：熱效應(yīng)既能活躍表皮MC又可增強(qiáng)TYR活性，進(jìn)一步促進(jìn)MC合成。[34]

白癜風(fēng)發(fā)病部位在黏膜及皮膚，中藥熱敷、他克莫司軟膏、308 nm準(zhǔn)分子光照射直接作用于局部，靶向明確，療效較高。本研究表明，中藥熱敷聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)安全有效，中西醫(yī)結(jié)合外治法治療白癜風(fēng)療效確切。