寧 濤，殷小成*

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，湖南 衡陽 421001）

白血病是人類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，是臨床常見的一種血液內(nèi)科疾病，白血病患者容易出現(xiàn)多種臨床并發(fā)癥，如鼻腔出血、體內(nèi)器官出血等，且該病在兩到三個(gè)月內(nèi)侵蝕患者的身體，直至死亡。多數(shù)患者在治療過程中需要接受化療。通過對(duì)白血病的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)分度、治療方案及其并發(fā)癥等研究不斷的深入，運(yùn)用化療、造血干細(xì)胞移植、免疫治療、分子靶向等手段治療白血病已經(jīng)取得顯著療效[1]，但對(duì)于進(jìn)一步提高初治完全緩解率（CR）、克服緩解后復(fù)發(fā)的作用及改善化療藥物耐藥性尚有限[2]。研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)鐵死亡能夠降低化療藥物的耐藥性，其在腫瘤治療中有重要作用。

1 鐵死亡定義及特征

鐵死亡是一種鐵依賴性的，以細(xì)胞內(nèi)活性氧堆積為特征的非細(xì)胞凋亡形式的細(xì)胞死亡[3]。鐵死亡與正常細(xì)胞凋亡有明顯差異[4]，從形態(tài)特征來看，正常細(xì)胞凋亡都伴隨細(xì)胞皺縮和骨架解題等，而鐵死亡卻沒有這種現(xiàn)象，鐵死亡可通過電子顯微鏡觀察，能夠明顯看到雖然線粒體有皺縮的特征而且膜的密度增加比較快[5]，而且細(xì)胞凋亡不會(huì)影響鐵死亡發(fā)生，影響鐵死亡發(fā)生的主要因素為抗氧化劑[6]，因此，鐵死亡的主要特征為脂質(zhì)活性氧增多及細(xì)胞內(nèi)亞鐵離子累積[7-9]。

2 生化過程對(duì)鐵死亡的影響

細(xì)胞不是一個(gè)獨(dú)立的個(gè)體，它們存在于一個(gè)大的內(nèi)環(huán)境中，人體各個(gè)器官的正常運(yùn)行都與細(xì)胞正常代謝有關(guān)，任何一個(gè)細(xì)胞病變都會(huì)對(duì)患者身體健康產(chǎn)生很大影響。從生化過程來看，生化過程對(duì)鐵死亡有明顯的調(diào)控作用[10]。

2.1 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝對(duì)鐵死亡的調(diào)控

人體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有很多，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過代謝才能被人體吸收，目前來看，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝對(duì)鐵死亡有明顯的調(diào)控作用。特別是脂質(zhì)代謝，大量的臨床發(fā)現(xiàn)部分脂質(zhì)代謝速度加快能夠抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)環(huán)境，使細(xì)胞缺氧而死，這些脂類物質(zhì)的代謝又稱為過氧化反應(yīng)，反應(yīng)程度由該物質(zhì)的自身性質(zhì)決定，對(duì)于脂質(zhì)來說，一般受其不飽和度的影響[11]。從其作用機(jī)理來看，鐵死亡主要由某些脂質(zhì)的代謝物傳遞相應(yīng)的信號(hào)后完成整個(gè)過程，信號(hào)是誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵因素。經(jīng)過多年的研究，專家發(fā)現(xiàn)部分不飽和的脂肪酸作為原料，在酯化反應(yīng)過程中，能夠向鐵死亡傳遞特殊信號(hào)[12]。

2.2 微量元素代謝對(duì)鐵死亡的調(diào)控

人體內(nèi)的微量元素有很多，研究發(fā)現(xiàn)鐵元素對(duì)鐵死亡有顯著的誘導(dǎo)作用[13]。細(xì)胞的代謝要吸收一部分鐵元素，從其生化過程來看，鐵代謝主要有三個(gè)過程，一個(gè)是從外界攝入鐵元素，接下來人機(jī)體要將攝入的鐵元素適當(dāng)加工后儲(chǔ)存下來，最后實(shí)現(xiàn)鐵元素的輸出，完成整個(gè)代謝過程。鐵元素代謝要借助特殊的載體完成，在這個(gè)過程中，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)揮了重要作用，鐵元素的轉(zhuǎn)運(yùn)由專門的轉(zhuǎn)鐵蛋白完成，該蛋白能與游離在內(nèi)環(huán)境的鐵離子結(jié)合，在運(yùn)輸過程中，會(huì)接觸到細(xì)胞，細(xì)胞膜上的受體能夠識(shí)別鐵元素，將其吸取出來，從而被細(xì)胞所用，完成細(xì)胞的正常代謝[14]。正二價(jià)的鐵離子不穩(wěn)定，在細(xì)胞內(nèi)會(huì)發(fā)生氧化反應(yīng)，生成三價(jià)鐵離子，穩(wěn)定保存在細(xì)胞中[15]。在后續(xù)的研究過程中，相關(guān)專家轉(zhuǎn)移了研究思路，探究鐵死亡與鐵代謝的關(guān)系從鐵蛋白入手，分析鐵蛋白與其他細(xì)胞的相互作用探究鐵代謝與鐵死亡的關(guān)系。多年的研究發(fā)現(xiàn)鐵蛋白與自噬有一定聯(lián)系，從整個(gè)自噬過程來看，溶酶體發(fā)揮了重要作用，溶酶體與細(xì)胞內(nèi)部物質(zhì)融合會(huì)發(fā)生一定反應(yīng)，從細(xì)胞代謝來看，主要為降解，再次過程中核受體會(huì)降部分鐵蛋白激活，輔助整個(gè)降低過程，完成細(xì)胞代謝，這個(gè)過程中被激活的蛋白因子為4蛋白，被激活的因子能和鐵蛋白發(fā)生一定反應(yīng)，引導(dǎo)鐵蛋白自噬。在該過程中，能夠使鐵蛋白上的鐵元素完全脫離，增加了細(xì)胞內(nèi)鐵的含量，細(xì)胞在此基礎(chǔ)上發(fā)生氧化反應(yīng)能夠?qū)е妈F死亡[16]。此外，鐵蛋白自噬對(duì)細(xì)胞表面受體的識(shí)別功能也有很大影響，從一定程度上干擾受體的識(shí)別功能，削弱細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性[17]。

2.3 其他代謝對(duì)鐵死亡的調(diào)控

細(xì)胞代謝對(duì)鐵死亡的影響不僅體現(xiàn)在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和微量元素代謝方面，其他代謝對(duì)鐵死亡也有明顯調(diào)控作用。線粒體代謝對(duì)鐵死亡也有明顯調(diào)控作用，線粒體主要維持細(xì)胞的正常呼吸功能，線粒體代謝過程中，甲羥戊酸途徑發(fā)揮了重要作用，該物質(zhì)能夠減緩線粒體內(nèi)各種物質(zhì)的氧化速度，影響脂類物質(zhì)的過氧化反應(yīng)，從而有效抑制鐵死亡。要想進(jìn)一步誘導(dǎo)鐵死亡，就要減少脂質(zhì)類物質(zhì)反應(yīng)物，從根本上抑制該物質(zhì)的正常反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)角鯊烯合酶能夠從一定程度上減少CoQ10生成，從鐵死亡的角度來看，該過程中的誘導(dǎo)劑對(duì)角鯊烯合酶有一定作用，通過一系列化學(xué)反應(yīng)消耗CoQ10，有效誘導(dǎo)鐵死亡[18]。此外，NADPH對(duì)鐵死亡也有一定調(diào)控作用，該物質(zhì)主要作用為影響脂質(zhì)物質(zhì)反應(yīng)，能夠?qū)⑵浞磻?yīng)中的生成物消除[18]，在GPX4的作用下使多數(shù)氧化物被還原，其中最主要的為氧化型谷胱甘肽，最終將其轉(zhuǎn)化為GSH，誘導(dǎo)鐵死亡。

3 鐵死亡在腫瘤治療中的研究

3.1 鐵死亡在腫瘤治療中的應(yīng)用價(jià)值

研究發(fā)現(xiàn)通過誘導(dǎo)鐵死亡能夠降低患者體內(nèi)GSH含量，從GAH作用機(jī)理來看，該物質(zhì)主要有抗氧化的作用，能夠抑制細(xì)胞衰老死亡，研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)容易與化療藥物產(chǎn)生作用，能夠提升患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，而在該過程中誘導(dǎo)鐵死亡能夠達(dá)到逆向作用，提升治療效果[19]。此外，鐵死亡還能增多患者體內(nèi)ROS含量，該物質(zhì)主要作用為加快患者體內(nèi)脂質(zhì)氧化速度，與鐵死亡成正相關(guān)關(guān)系，兩者相互作用下能夠提高蛋白質(zhì)活性，加快患者體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)物質(zhì)運(yùn)輸速度，還能有效促進(jìn)ROS含量增加，多數(shù)產(chǎn)生耐藥性的腫瘤細(xì)胞失活[20]。最后，鐵死亡在腫瘤治療過程中，對(duì)患者體內(nèi)蛋白質(zhì)含量有很大影響，能夠增加轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量，提高微量元素的運(yùn)輸速度，特別是鐵離子，對(duì)于耐藥性腫瘤細(xì)胞有致命打擊。

3.2 鐵死亡在腫瘤治療中的研究思路

近年來，越來越多研究表明鐵死亡與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān),包括大腦退行性病變、缺血再灌注損傷以及心力衰竭等[21-23]。此外，更有研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制密切相關(guān)[24]。因此,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡可能成為一種新型腫瘤治療手段。在今后的研究過程中，要注重鐵死亡與腫瘤治療的聯(lián)系，充分利用代謝調(diào)控鐵死亡，從而間接治療腫瘤，達(dá)到良好的治療效果。

3.3 鐵死亡在白血病中的應(yīng)用及可能前景

鐵死亡在腫瘤治療中的應(yīng)用發(fā)揮了重要作用，給白血病的治療提供了理論基礎(chǔ)[25-27]。近年來，白血病治療方法比較單一，以移植骨髓為主，本研究通過對(duì)鐵死亡的研究了解鐵死亡機(jī)制及其與生化反應(yīng)的關(guān)系，進(jìn)一步加深對(duì)鐵死亡的理解。近年來，研究者不斷加大對(duì)鐵死亡的研究力度，力求在腫瘤治療中有新的突破，并將鐵死亡與白血病治療掛鉤，通過誘導(dǎo)鐵死亡治療白血病。目前，關(guān)于鐵死亡的研究不斷增加，但是研究結(jié)果都存在一定差異，還有很多不足之處。如鐵死亡機(jī)制研究并未完善，還有很多未知的過程需要探索。此外，誘導(dǎo)鐵死亡不是對(duì)所有的腫瘤細(xì)胞均有效，不同細(xì)胞之間的敏感性也不同，因此在鐵死亡與白血病治療的相關(guān)研究中，還要加大誘導(dǎo)鐵死亡藥物的研究，從根本上治療白血病[28]。

4 結(jié)束語

白血病是一種治療難度比較大的造血系統(tǒng)腫瘤性疾病，如果找不到合適的骨髓移植，患者會(huì)有生命危險(xiǎn)，在治療過程中需要化療，為了進(jìn)一步降低白血病細(xì)胞的耐藥性，在治療過程中要引導(dǎo)鐵死亡，進(jìn)一步提升治療效果。在今后的白血病研究中，可加強(qiáng)對(duì)鐵死亡的重視力度，注重兩者之間的聯(lián)系及影響，為尋找白血病新的治療手段提供理論思路。