湯書文，賈龍斌*

（1.長治醫(yī)學院，山西 長治 046000；2.長治醫(yī)學院附屬晉城市人民醫(yī)院神經內科，山西 晉城 048000）

1 HUK的作用機制

激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(kallikrein-kininsystem,KKS )被認為是心血管系統(tǒng)平衡、傷害性知覺和炎癥的調節(jié)因子。其中激肽原及激肽不僅能刺激毛細血管內皮細胞增殖,還能刺激其他內源性促血管再生因子VEG等的合成增多從而促進新生血管的形成[1，2]。HUK為KKS系統(tǒng)中的重要成員,活性的激肽原酶可以催化激肽原轉化為激肽,其主要受體為B1及B2兩種G蛋白偶聯受體。在急性腦梗死患者中, B2受體能抑制血小板聚集及血液凝固、減少炎性介質釋放以及抗自由基損傷等。Chao等發(fā)現大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型大鼠腦室內注射激肽釋放酶,B2受體的升高可以在卒中當中充當抗炎抗氧化的雙重作用。在急性腦梗死出現缺血和細胞損傷的時候, HUK還可以通過催化激肽原生成激肽,進一步作用于缺血部位血管內皮細胞從而誘導B1受體的產生,增加Ca 2+、PGI2及cAMP的形成,提高 eNOS的活性,促進NO產生從而擴張微血管, 改善局部缺血組織氧供等[3，4]?？梢娫谀X梗死的急性期, B1和B2受體活性增強,從而促進相應血管活性物質的釋放達到其病理生理作用。本文從臨床試驗和動物實驗兩方面綜述了HUK對腦血管病的治療價值。

2 HUK臨床試驗結果

在一項HUK非隨機對照臨床試驗中，比較兩組患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中評分(NIHSS)、腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)、平均通過時間(MTT)和達峰時間(TTP) 。使用MRP評估微循環(huán)，發(fā)現HUK可以改善患側大腦半球的腦血流量。經HUK治療后，發(fā)現腦血流量和腦血流量的增加幅度明顯大于對照組和對側大腦半球(P＜0.05)。而且進一步證實了梗死區(qū)的血流可以通過側支或新血管來恢復，而不是通過盜血來恢復。一些研究表明，外源性激肽釋放酶治療可以顯著增加腦梗死后的血管密度和血管數量。在這種情況下，新的內皮細胞可能會產生各種血管生長因子，以促進中風后神經功能的恢復。此外，發(fā)現梗死周圍滲出，這可能是由于新形成的血管滲漏。這些新形成的血管可能有助于卒中后使用外源性激肽釋放酶治療后血液灌注的恢復[5]。另一項前瞻性隨機對照研究，通過灌注磁共振成像確定患者的腦灌注。酶聯免疫吸附法測定血清載脂蛋白和血管內皮生長因子水平。結果證實人尿激肽原酶改善了患者的卒中結局。證實了人尿激肽原酶通過上調血管內皮生長因子和APJ通路促進卒中康復，促進腦再灌注。[6]

3 HUK動物試驗結果

已有研究證明HUK可促進缺血/再灌注損傷后的血管生成和神經再生。一項動物實驗表明，在大腦中動脈閉塞后3天，HUK治療組在大腦中動脈閉塞腦梗死后3天腦室下區(qū)和梗死周圍區(qū)的BrdU(+)細胞數以及梗死周圍區(qū)的血管密度均顯著增加，其中3天時腦室下區(qū)的BrdU(+)/DCX(+)細胞和BrdU(+)/nestin(+)細胞的數量以及梗死周圍區(qū)的血管密度均明顯增加。HUK在大腦中動脈閉塞腦梗死后14、28d梗死區(qū)BrdU(+)/Neun(+)細胞數較對照組(27例)明顯增加，在7～14d達高峰，與對照組(27例)相比，HUK組梗死周圍區(qū)BrdU(+)/Neun(+)細胞數明顯增加。

4 HUK治療的安全性

為評價HUK治療急性缺血性卒中患者的安全性，對HUK的隨機對照臨床試驗進行了系統(tǒng)綜述。本研究共納入24個試驗，共2433例患者，其中15個試驗報告常見不良事件為一過性低血壓，治療組與對照組在非致死性腦出血方面無差異。另外一項Meta分析，共納入24個 RCT，2433例患者，其中2個為多中心、安慰劑對照試驗，22個為非安慰劑對照試驗。2個試驗（459 例）報告了隨訪3個月的死亡或依賴情況，結果顯示：注射用尤瑞克林能改善急性缺血性腦卒中患者神經功能缺損，有改善遠期功能結局的趨勢，但少數患者用藥期間有一過性血壓下降[7]。

5 總 結

尤瑞克林作為臨床一類新藥, 在急性缺血性腦卒中患者神經功能改善方面有顯著效果, 對病灶責任血管血流速度改善及側枝代償血管建立方面均具有一定效果，其作用機制是通過催化激肽原生成激肽, 作用于缺血部位血管內皮細胞從而誘導B1和B2受體活性增強，釋放血管內皮生長因子，進一步激活APJ通路，促進新生血管產生，增強缺血區(qū)腦血流灌注，保護神經元細胞，改善臨床癥狀。其作用的安全性比較高，只有少數患者用藥期間有一過性血壓下降。

6 展 望

盡管近十年，對缺血性腦梗死的認識加深及藥物治療方案的優(yōu)化，但臨床上缺血性腦卒中復發(fā)率、死亡率仍在10%以上，目前對卒中復發(fā)的病理生理機制尚不明確。隨著新型血液分子標志物的發(fā)現以及相應檢測技術的提升,疾病的血清學研究再度成為熱點。因此將尤瑞克林在改善側枝循環(huán)中，血管內皮生長因子血清表達水平與缺血性腦卒中患者側枝循環(huán)建立的相關性及缺血事件再發(fā)相關的血液細胞因子及其調控的病理機制作為未來的研究方向。