劉 莉，李英惠

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(gestational trophoblastic disease, GTD)多發(fā)于育齡期女性，包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌，其中侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌屬妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trphoblastic neoplasia, GTN)。因GTN生物學(xué)行為和治療特殊性，是目前國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟和國(guó)際婦科癌癥學(xué)會(huì)認(rèn)可的唯一不經(jīng)組織病理學(xué)證據(jù)就可診斷的一種婦科惡性腫瘤，化療總體治愈率90%以上[1]。對(duì)一些不典型病例，尤其是子宮無(wú)原發(fā)病灶，病灶位于子宮外如輸卵管或?qū)m角處，臨床易漏誤診[2]。本文探討3例誤診為異位妊娠的GTN的臨床特征及誤診原因。

1 病例資料

【例1】 女，33歲。因陰道淋漓出血3個(gè)月、突發(fā)暈厥1次以異位妊娠破裂入院。既往體健，孕3產(chǎn)1，3個(gè)月前足月順產(chǎn)；產(chǎn)后出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血3個(gè)月，未重視；在家日?；顒?dòng)時(shí)暈厥，無(wú)外傷，急診我院。查體：體溫36.5℃，脈搏110/min，血壓80/50 mmHg。心率快，未聞及異常雜音，雙肺呼吸音稍粗；腹部膨隆，有壓痛和反跳痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。婦科檢查示：外陰未見異常，陰道見少量血跡，宮頸舉痛，子宮中位，壓痛明顯，腹肌緊張，附件區(qū)觸診不滿意。婦科床旁彩超示：右側(cè)附件區(qū)不均質(zhì)包塊范圍4.2 cm×5.4 cm，盆腹腔大量積液。急查血人絨毛膜促性腺激素(HCG)和尿妊娠試驗(yàn)，尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，血HCG未回報(bào)，考慮異位妊娠破裂。急診行剖腹探查:盆腹腔大量積血(3000 ml)，子宮、左側(cè)附件及右側(cè)卵巢未發(fā)現(xiàn)異常，子宮右側(cè)輸卵管間質(zhì)部增粗約4 cm×3 cm、組織糟脆，表面1 cm破口，考慮右側(cè)輸卵管間質(zhì)部妊娠，行右側(cè)輸卵管及部分右宮角切除術(shù)。術(shù)后病理檢查示高度增生的滋養(yǎng)層細(xì)胞，未見明確絨毛組織，考慮絨毛膜癌。術(shù)前血HCG回報(bào)示61 743 U/L，頭顱CT未見異常，雙肺CT檢查有多個(gè)微小轉(zhuǎn)移灶。診斷：右側(cè)輸卵管絨毛膜癌。轉(zhuǎn)診北京某三甲醫(yī)院復(fù)查血HCG 62 012 U/L,病理會(huì)診示：(右側(cè)輸卵管)見大量增生活躍的滋養(yǎng)層細(xì)胞，未見絨毛組織；免疫組織化學(xué)染色(免疫組化)示：HCG陽(yáng)性，人胎盤催乳素陰性，Ki-67陽(yáng)性率60%～70%，P63灶狀弱陽(yáng)性，P53陽(yáng)性率30%。診斷為右側(cè)輸卵管絨毛膜癌Ⅲ期。交代病情后立即予氟尿嘧啶+放線菌素D+長(zhǎng)春新堿+依托泊苷聯(lián)合化療,2個(gè)療程后血HCG在正常范圍，肺部病灶消失，鞏固治療3個(gè)療程后定期每月復(fù)查血HCG，3個(gè)月正常后改半年復(fù)查1次，共隨訪5年血HCG均正常。

【例2】 女，42歲。因陰道淋漓出血1周、下腹痛2 h就診。既往史：孕3產(chǎn)1，人工流產(chǎn)1次，10年前行剖宮產(chǎn)1次，平素月經(jīng)尚規(guī)律，10個(gè)月前藥物流產(chǎn)1次，自訴流產(chǎn)不全，行刮宮后未送病理，術(shù)后未查血HCG。末次月經(jīng)40 d前。患者因月經(jīng)不規(guī)律近3個(gè)月，40 d未來(lái)月經(jīng)，自測(cè)尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，就診當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院，行子宮附件彩超未見異常，查血HCG一直偏高；1周前陰道出血，外院查血HCG 9603 U/L并持續(xù)升高；2 h前出現(xiàn)腹痛急診入院。查體：體溫36.5℃，脈搏112/min，血壓98/57 mmHg。心率快，律齊，雙肺未聞及干濕性啰音。婦科檢查示：外陰未見異常，陰道可見血跡，量少，宮頸光滑，宮頸舉痛明顯，子宮前位，增大如孕40 d，壓痛明確，左附件區(qū)壓痛明顯，右附件區(qū)未及明顯異常。急診彩超示：子宮前位，子宮內(nèi)膜厚度0.6 cm，左附件區(qū)見3.4 cm×2.9 cm外凸不均質(zhì)低回聲，形態(tài)欠規(guī)則，界限欠清，周邊見少許血流信號(hào)。超聲診斷：左側(cè)輸卵管異位妊娠？復(fù)查血HCG為108 546.10 U/L。初步診斷為腹痛待查：異位妊娠破裂？行急診剖腹探查術(shù)，術(shù)中見：盆腔游離積血及血塊約2000 ml，左側(cè)輸卵管間質(zhì)部明顯增粗的紫藍(lán)色病灶(4.0 cm×3.0 cm×2.0 cm)，周圍血塊包繞，傘端可見活動(dòng)性出血。術(shù)中診斷：左側(cè)輸卵管妊娠(流產(chǎn)型)。行左側(cè)輸卵管切除術(shù)，并將切除病灶組織送檢。術(shù)后常規(guī)病理檢查回報(bào)示：送檢出血壞死組織(左側(cè)輸卵管間質(zhì)部)內(nèi)見大量增生活躍的滋養(yǎng)層細(xì)胞，絨毛水腫，可見中央池形成，考慮葡萄胎；免疫組化示：HCG、HCG-β陽(yáng)性，P53散在陽(yáng)性，P57陰性，Ki-67陽(yáng)性率50%，考慮為左側(cè)輸卵管葡萄胎。術(shù)后檢測(cè)血HCG 3周仍不降，陰道淋漓出血持續(xù)20余天，考慮患者左側(cè)輸卵管侵蝕性葡萄胎，交代病情后建議化療，患者無(wú)法接受遂繼續(xù)觀察，1周后復(fù)查血HCG 11 230 U/L。轉(zhuǎn)診北京某三甲醫(yī)院，查血HCG 110 540 U/L，胸部、頭顱CT均未見異常，病理科會(huì)診我院病理切片示：左側(cè)輸卵管滋養(yǎng)細(xì)胞高度增生；免疫組化結(jié)果：HCG、HCG-β陽(yáng)性，P53散在陽(yáng)性，P57陰性，Ki-67陽(yáng)性率50%，考慮左側(cè)輸卵管侵蝕性葡萄胎。回我院治療，診斷為左側(cè)輸卵管侵蝕性葡萄胎(Ⅱ期)，行氟脲苷+長(zhǎng)春新堿+放線菌素D聯(lián)合化療3個(gè)療程，血HCG明顯下降但下降程度不滿意，后行全子宮雙卵管切除術(shù)，術(shù)后血HCG降至正常，鞏固化療3個(gè)療程并定期每月復(fù)查血HCG，隨訪至今HCG在正常范圍。

【例3】 女，43歲。因左側(cè)輸卵管切除術(shù)后惡心嘔吐、盆腔積血、血壓升高3 h就診。1個(gè)月前患者因下腹痛、自測(cè)尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，考慮早孕，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。既往史：孕2產(chǎn)1，7年前行剖宮產(chǎn)術(shù)，平素月經(jīng)規(guī)律，6/(28～35)d,量中，無(wú)痛經(jīng)，末次月經(jīng)1個(gè)月前。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行彩超示子宮雙附件未見異常，未查血HCG，回家觀察；5 d后在家突然暈倒，入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院后考慮異位妊娠破裂、失血性休克急診行開腹手術(shù)，術(shù)中見左側(cè)輸卵管增粗、表面有一破口長(zhǎng)約1 cm，行左側(cè)輸卵管切除術(shù)。術(shù)前HCG：93 648 mU/L,術(shù)后HCG：67 259 mU/L，術(shù)后病理檢查回報(bào)示：左側(cè)輸卵管妊娠，見絨毛組織。術(shù)后未規(guī)律復(fù)查血HCG，術(shù)后30 d出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，再次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃鏡檢查考慮慢性胃炎，自行口服藥物治療(具體不詳)，效果欠佳。術(shù)后1個(gè)月出現(xiàn)血壓升高，血壓最高169/89 mmHg，伴雙下肢水腫，查尿常規(guī)正常，盆腔彩超示：盆腔偏左可探及13.5 cm×7.7 cm混合回聲，血流信號(hào)異常豐富，與子宮關(guān)系密切，建議轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院，遂就診我院。查體：一般情況可，心肺未聞及雜音。婦科查體：外陰發(fā)育正常，陰道暢，可見少量分泌物，無(wú)異味；宮頸表面光滑，舉痛不明顯，子宮前位，增大如孕10周，質(zhì)稍軟，活動(dòng)良好，壓痛，左附件區(qū)輕壓痛，右附件區(qū)未及明顯異常。查血HCG 633 315 U/L。盆腔MRI檢查示：子宮體積增大，偏左側(cè)肌層內(nèi)可見混雜異常信號(hào)，范圍約147.0 mm×91.9 mm×88.9 mm，提示滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤可能。取當(dāng)?shù)蒯t(yī)院術(shù)后標(biāo)本病理科會(huì)診示：(左側(cè)輸卵管)完全性葡萄胎可能，滋養(yǎng)細(xì)胞增生活躍，部分滋養(yǎng)細(xì)胞高度增生，建議行免疫組化。考慮滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，查頭顱、胸部CT未見異常，建議住院化療，但患者轉(zhuǎn)診北京某三甲醫(yī)院，取當(dāng)?shù)蒯t(yī)院術(shù)后標(biāo)本病理科會(huì)診：左側(cè)輸卵管滋養(yǎng)細(xì)胞高度增生；免疫組化示：HCG、HCG-β陽(yáng)性，P53散在陽(yáng)性，P57陰性，Ki-67陽(yáng)性率50%。再次復(fù)查HCG：810 460 U/L，復(fù)查胸部CT未見明顯病灶，診斷左側(cè)輸卵管侵蝕性葡萄胎(Ⅱ期)，給予氟尿嘧啶+放線菌素D+長(zhǎng)春新堿+依托泊苷聯(lián)合化療3個(gè)療程，血HCG降至正常范圍，盆腔包塊縮小后行腹腔鏡下全子宮雙卵管切除術(shù)，術(shù)后鞏固化療3個(gè)療程，后隨訪5年血HCG一直正常。

2 討論

2.1 臨床特點(diǎn) GTD較少見，大部分發(fā)生在前次妊娠后[3]，60%繼發(fā)于葡萄胎，30%繼發(fā)于流產(chǎn)，10%繼發(fā)于足月妊娠或異位妊娠；侵蝕性葡萄胎全部繼發(fā)于葡萄胎妊娠，絨毛膜癌可繼發(fā)于葡萄胎妊娠，也可繼發(fā)于非葡萄胎妊娠[4]。輸卵管絨毛膜癌、輸卵管侵蝕性葡萄胎更為罕見，因其超聲表現(xiàn)無(wú)明顯的特異性，多數(shù)表現(xiàn)為附件區(qū)包塊邊界不清，血流信號(hào)異常豐富紊亂，較易誤診異位妊娠[5]。絨毛膜癌形態(tài)特點(diǎn)即無(wú)絨毛，缺乏間質(zhì)，具有高度侵襲性，及時(shí)確診后化療效果顯著，是為數(shù)不多可治愈的惡性腫瘤[6]。侵蝕性葡萄胎和絨毛膜癌均可采用以化療為主、手術(shù)和放療為輔的綜合治療方法。制定治療方案前，正確的臨床分期并根據(jù)預(yù)后評(píng)分進(jìn)行分層治療十分重要[7]。GTN診斷明確者盡快行化療對(duì)于改善預(yù)后非常重要[8]。因GTN的高度侵蝕性特性，只要有證據(jù)表明為GTN都要行X線胸片及頭顱CT檢查以除外轉(zhuǎn)移，這與治療方案的選擇密切相關(guān)。絨毛膜癌相對(duì)于侵蝕性葡萄胎惡性程度高，發(fā)生轉(zhuǎn)移早，預(yù)后差，僅4%的侵蝕性葡萄胎并發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較好，在化療藥物問(wèn)世前絨毛膜癌病死率為90%以上，隨著診斷技術(shù)及化療的發(fā)展，生存率得到極大提高[9]。

2.2 診斷及鑒別診斷 血清HCG是GTN的特異性和敏感性標(biāo)志物，也是該病診斷與治療期間病情評(píng)估的主要參考指標(biāo)[4]。典型GTN多依據(jù)患者病史、血清HCG和影像學(xué)檢查及病理檢查結(jié)果綜合診斷，但是一些特殊部位發(fā)病患者即不典型異位妊娠(如輸卵管妊娠、宮角妊娠、宮頸妊娠、子宮瘢痕妊娠、肌壁間妊娠等)，病理檢查是其診斷金標(biāo)準(zhǔn)[4]。育齡期女性，若出現(xiàn)停經(jīng)、陰道出血、腹痛、盆腔包塊等癥狀，除考慮異位妊娠外，還需密切監(jiān)測(cè)HCG變化，觀察血HCG是否持續(xù)升高或下降不滿意以排除GTD。因GTN發(fā)病部位和(或)轉(zhuǎn)移灶的不同可產(chǎn)生不同的癥狀和體征，可表現(xiàn)為異常陰道出血或腹部、肺或腦等轉(zhuǎn)移部位出血所致的癥狀，如腹腔內(nèi)出血、咯血、顱內(nèi)壓升高、突發(fā)抽搐、暈厥等。部分絨毛膜癌可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，若出現(xiàn)痰中帶血或咯血，應(yīng)警惕肺轉(zhuǎn)移；發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、抽搐、偏癱甚至昏迷等[5]。

侵蝕性葡萄胎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：①升高的血HCG水平呈平臺(tái)(±10%)達(dá)4次(第1、7、14、21天)，持續(xù)3周或更長(zhǎng)；②血HCG水平連續(xù)上升(>10%)達(dá)3次(第1、7、14天)持續(xù)2周或更長(zhǎng)；③血HCG水平持續(xù)異常達(dá)6個(gè)月或更長(zhǎng)；④病理組織學(xué)診斷為侵蝕性葡萄胎。絨毛膜癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：①流產(chǎn)、足月產(chǎn)、異位妊娠終止后4周以上，血HCG持續(xù)高水平，或曾一度下降后又上升，已排除妊娠物殘留或再次妊娠。②病理組織學(xué)診斷為絨毛膜癌。絨毛膜癌病灶基本無(wú)固定形態(tài)，超聲可表現(xiàn)為病灶內(nèi)不規(guī)則的點(diǎn)狀、條索狀、團(tuán)狀或蜂窩狀回聲，無(wú)明顯邊界，病灶處血流信號(hào)極為豐富，多呈網(wǎng)狀或湖泊狀[11]。GTD國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟2000解剖分期標(biāo)準(zhǔn)：I期，病變局限于子宮體；Ⅱ期，病變超出子宮但局限于生殖系統(tǒng)(宮旁、附件及陰道)；Ⅲ期，病變轉(zhuǎn)移到肺或不伴有生殖道轉(zhuǎn)移；Ⅳ期，病變轉(zhuǎn)移至腦、肝、腸、腎等其他器官。本文3例均經(jīng)術(shù)后病理明確診斷。

本文3例發(fā)病部位同常見的異位妊娠無(wú)區(qū)別，其中異位妊娠破裂出血與GTD轉(zhuǎn)移灶破裂出血鑒別較困難，正常情況下血HCG>2000 U/L、超聲未見宮內(nèi)妊娠囊診斷異位妊娠基本成立，腹腔鏡檢查是診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但異位妊娠血HCG>10 000 U/L較少見,血HCG>50 000 U/L的可能性<0.1%[12]。異位妊娠和GTD多數(shù)是急診手術(shù)后通過(guò)術(shù)后病理檢查來(lái)明確診斷的。宮角妊娠多數(shù)為炎癥導(dǎo)致受精卵著床在宮角部，刮宮不能取到病理組織，超聲檢查不能明確診斷，可通過(guò)宮腹聯(lián)合取到病理組織后明確診斷[13]。子宮瘢痕妊娠多數(shù)受精卵著床在瘢痕處，彩超顯示瘢痕處肌層缺陷，囊實(shí)混合包塊血流豐富，與肌層分界不清，持續(xù)陰道出血，伴血HCG升高，特殊情況可通過(guò)腹腔鏡病理檢查確診[14]。子宮肌壁間妊娠是由于受精卵被肌層包繞，與宮腔及輸卵管不通所致，早期癥狀陰道出血不明確，超聲下表現(xiàn)同GTD無(wú)區(qū)別，誤診率極高，明確診斷需手術(shù)病理檢查[4]。

2.3 誤診原因分析 GTD是一種較少見疾病，發(fā)病率低，而輸卵管侵蝕性葡萄胎和絨毛膜癌更為罕見，且臨床表現(xiàn)與臨床常見的輸卵管妊娠極相似，臨床難以鑒別，且患者病情多較危急，多數(shù)需緊急手術(shù)控制病情發(fā)展，盡早通過(guò)手術(shù)獲得組織病理學(xué)證據(jù)明確診斷，術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血HCG變化，可防止誤診誤治。本文3例中，1例為輸卵管絨毛膜癌，2例為輸卵管侵蝕性葡萄胎，誤診的主要原因是發(fā)生部位特殊，且較罕見，疾病初期臨床表現(xiàn)與異位妊娠極相似,即以停經(jīng)、腹痛和陰道出血為主，首診醫(yī)生對(duì)GTD專業(yè)知識(shí)掌握不夠，接觸此類患者較少；患者病情急，多數(shù)醫(yī)院化驗(yàn)室查尿妊娠試驗(yàn)結(jié)果回報(bào)較快且多呈陽(yáng)性，接診醫(yī)生考慮與妊娠有關(guān)，加之有腹痛癥狀并結(jié)合超聲檢查結(jié)果即草率診斷為異位妊娠；未及時(shí)行病理檢查；患者隨診依從性不佳，未定期復(fù)查血HCG。

2.4 防范誤診對(duì)策 因GTD的特殊性，遇到此類疾病患者時(shí)應(yīng)該綜合考慮，盡早做出正確診斷，一旦確診應(yīng)及早化療，盡量避免不必要的手術(shù)和腫瘤轉(zhuǎn)移，影響預(yù)后[15-16]。首診醫(yī)生接診疑似輸卵管妊娠患者時(shí)不可因該病的罕見性而忽略該病的診斷。對(duì)于GTD更應(yīng)強(qiáng)調(diào)診斷與鑒別診斷的重要性，防止誤診誤治。任何與妊娠相關(guān)的疾病均應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血HCG水平，HCG不僅可用于疾病的診斷及治療過(guò)程的監(jiān)測(cè)，而且還可用于隨訪和預(yù)示復(fù)發(fā)[17]。由于GTD發(fā)生的位置較為特殊，凡是育齡期女性一旦出現(xiàn)停經(jīng)、腹痛、陰道出血等情況，一定要首先檢查HCG排除妊娠相關(guān)疾病[18]，若無(wú)法鑒別應(yīng)及時(shí)行手術(shù)探查，術(shù)中仔細(xì)辨別可疑病灶，高度懷疑者應(yīng)及時(shí)行病理檢查。