張飄,王麗娟,張玉虎

帕金森病(PD)是一種主要見于中老年人的神經(jīng)退行性疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失和路易體形成為特征，其主要臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)癥狀，由于非運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，近年來(lái)越來(lái)越受到重視。作為非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，PD相關(guān)疼痛會(huì)影響患者與健康相關(guān)的生活質(zhì)量[1]。目前對(duì)于PD相關(guān)疼痛患病率報(bào)道從40%到85%不等，但多數(shù)研究超過50%[2-3]。關(guān)于疼痛的部位，下肢患病率最高(47.2%)，其次是背部(14.3%)、上肢(13.4%)、頸部或肩部區(qū)域(5.6%)[4]。

PD相關(guān)疼痛可以發(fā)生在病程的任何時(shí)候，可能作為前驅(qū)癥狀在PD患病前出現(xiàn)。在PD診斷的數(shù)月或數(shù)周前，通常出現(xiàn)肩部或髖關(guān)節(jié)的疼痛。PD發(fā)病后出現(xiàn)的疼痛通常與運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)癥狀惡化有關(guān)[5-6]。與早期PD受試者相比，晚期PD受試者疼痛發(fā)病率明顯升高，且更加嚴(yán)重，這是因?yàn)榧膊∵M(jìn)展時(shí)肌張力增高和姿勢(shì)反射惡化[7]。另外中樞性疼痛隨運(yùn)動(dòng)波動(dòng)而變化，疼痛加重通常發(fā)生在關(guān)期[6]。由于疼痛既是PD的一個(gè)前驅(qū)癥狀，也可以繼發(fā)于PD的運(yùn)動(dòng)障礙，因此在早期識(shí)別易感人群，有助于PD的管理。

1 PD相關(guān)疼痛患病的高危因素

PD相關(guān)疼痛非常復(fù)雜，影響疼痛有多方面因素，包括遺傳因素和不同的臨床表現(xiàn)等。研究表明，抑郁是其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[8]，而其他的危險(xiǎn)因素需要進(jìn)一步的研究。

1.1 基因多態(tài)性 目前對(duì)于影響PD相關(guān)疼痛的遺傳因素尚不十分明確，但對(duì)有害壓力、熱刺激、電刺激的反應(yīng)差異在一定程度上可以用基因多態(tài)性解釋。SCN9A基因的非同義rs6746030單核苷酸多態(tài)性(SNP)改變鈉通道Nav1.7(精氨酸至色氨酸)的編碼序列，增加了鈉通道對(duì)電刺激和化學(xué)刺激的敏感性，從而增加PD患者疼痛易感性，該SNP與中樞和肌肉骨骼疼痛亞型有關(guān)。而脂肪酸酰胺水解酶基因，能通過與大腦和外周組織的大麻素I型受體結(jié)合，減少傷害性刺激信號(hào)傳導(dǎo)，它的同義rs32441和rs2295633 SNPs與肌肉骨骼疼痛相關(guān)[9-10]。此外，兒茶酚-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶基因rs6267等位基因T與PD相關(guān)疼痛有關(guān)；這是因?yàn)閮翰璺?氧-甲基轉(zhuǎn)移酶基因的突變可使代謝單胺酶的熱穩(wěn)定性和活性降低，導(dǎo)致多巴胺能通路激活，μ阿片受體激活增加，傷害性沖動(dòng)傳入增加，因此疼痛耐受性降低，疼痛敏感性增加[11]。明確PD相關(guān)疼痛的遺傳易感性有助于靶向藥物的開發(fā)，減輕PD患者疼痛。

1.2 臨床表現(xiàn) PD相關(guān)疼痛可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種表型，前者起源于中樞系統(tǒng)，直接受疾病進(jìn)展本身的影響，而后者是指繼發(fā)于其他疾病的疼痛[12]。PD相關(guān)疼痛會(huì)隨著運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥增多、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)評(píng)分升高、癥狀波動(dòng)、PD病程和疾病進(jìn)展而加重，嚴(yán)重影響日常生活[7,13-14]。有情緒障礙的PD患者，如焦慮，抑郁可能與疼痛強(qiáng)度和嚴(yán)重程度相關(guān)[8,13]。抑郁可作為疼痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能由于它們的發(fā)病機(jī)制有相同的神經(jīng)遞質(zhì)，如血清素和去甲腎上腺素等。然而，關(guān)于性別是否是PD疼痛的預(yù)測(cè)因素尚存在很大的爭(zhēng)議。

2 分型

目前，PD相關(guān)疼痛分類尚未達(dá)成共識(shí)。Yakovleva等[14]建議可以根據(jù)疼痛性質(zhì)分為傷害性疼痛和中樞神經(jīng)性疼痛，而一些神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)疼痛特征分為由Negre-Pages提議的PD相關(guān)疼痛和非PD相關(guān)疼痛[15]。Chaudhuri等[16]將其分為骨骼肌肉疼痛，PD相關(guān)的慢性疼痛，癥狀波動(dòng)相關(guān)、夜間、口面、周圍肢體和腹部疼痛。目前更為公認(rèn)Ford在1998年首先提出的分類，將其分為骨骼肌肉性疼痛、肌張力障礙性疼痛、根性/神經(jīng)性疼痛、中樞性疼痛和靜坐不能五種類型[17-18]。

2.1 骨骼肌肉性疼痛 骨骼肌肉性疼痛是最常見的PD相關(guān)疼痛類型，約占40%～70%；其與肌強(qiáng)直、嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)遲緩以及姿勢(shì)異常有關(guān)[18]。該類型特征表現(xiàn)為關(guān)節(jié)和肌肉痙攣痛和酸痛感。PD患者的肌肉痙攣和緊張主要表現(xiàn)在頸部、手臂、脊柱旁和小腿肌肉，而關(guān)節(jié)疼痛常發(fā)生在肩、髖、膝蓋和腳踝處[19]。骨骼肌肉性疼痛的患者使用抗帕金森藥物治療有較好的療效。

2.2 肌張力障礙性疼痛 肌張力障礙引起的疼痛是由不自主的、持續(xù)的扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)造成的，表現(xiàn)為肌肉痙攣的疼痛，是PD相關(guān)疼痛中最嚴(yán)重的類型，占17%～40%[20]。肌張力障礙疼痛一般在關(guān)期時(shí)出現(xiàn)。肌張力障礙性疼痛隨著關(guān)期、開期和藥物劑量波動(dòng)，對(duì)肢體、面部和咽部肌肉有很大的影響[14,19]。因此，在治療肌張力障礙時(shí)，臨床醫(yī)生一定要注意左旋多巴的正確使用，并且根據(jù)肌張力障礙疼痛發(fā)生的時(shí)間而選擇增量或減量。

2.3 根性/神經(jīng)性疼痛 根性/神經(jīng)性疼痛約占20%～27%，局限于根或神經(jīng)分布區(qū)域，表現(xiàn)為麻木、刺痛、冰冷等感覺異常[19]，常由神經(jīng)根被壓迫、損傷引起。另外，也有部分由于外周神經(jīng)病變導(dǎo)致的疼痛，主要由于大纖維周圍神經(jīng)病變和小纖維周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致。大纖維周圍神經(jīng)病變主要可能與維生素B12、甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有關(guān)；小纖維神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為燒灼感。由于它是周圍神經(jīng)性疼痛，予神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療可以緩解。

2.4 中樞性疼痛 中樞性疼痛是由PD本身CNS多巴胺能缺陷引起，約占PD患者的5%～10%[19]。這種類型的疼痛往往表現(xiàn)為灼熱感，刺痛，蟻咬感，奇怪且難以描述的神經(jīng)性感覺，定位不明確(不局限于根或神經(jīng)區(qū)域)[20]。以自主神經(jīng)癥狀為特征的中樞性疼痛，包括內(nèi)臟感覺異常和呼吸困難等，在“關(guān)期”明顯加重[21]。中樞性疼痛可能在PD運(yùn)動(dòng)癥狀前出現(xiàn)，產(chǎn)生不愉快的體驗(yàn)，往往會(huì)掩蓋患者其他的PD癥狀，多巴胺能替代療法能夠緩解中樞性疼痛[19]。目前中樞性疼痛的起源尚不清楚，據(jù)推測(cè)是因?yàn)閮?nèi)側(cè)環(huán)狀丘腦通路及其自主神經(jīng)的連接異常導(dǎo)致。

2.5 靜坐不能 靜坐不能，是PD患者出現(xiàn)主觀躁動(dòng)不安的感覺，并伴隨著強(qiáng)烈的期待移動(dòng)和改變位置的欲望，約占21%，主要發(fā)病部位為雙下肢。Comella等[22]指出，靜坐不能與PD發(fā)病年齡較早，PD嚴(yán)重程度和晚期PD有關(guān)。有人認(rèn)為靜坐不能是由于起源于腹側(cè)被蓋區(qū)的中腦皮質(zhì)通路的多巴胺能缺失導(dǎo)致，所以多巴胺能替代治療能緩解靜坐不能。

3 疼痛發(fā)生機(jī)制

3.1 CNS機(jī)制 疼痛是一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，涉及外側(cè)和內(nèi)側(cè)感覺系統(tǒng)。外側(cè)感覺系統(tǒng)主要包括外側(cè)丘腦投射到感覺皮質(zhì)區(qū)域的脊髓丘腦束，主要負(fù)責(zé)疼痛的感覺辨別和疼痛的強(qiáng)度方面；內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)由內(nèi)側(cè)丘腦投射到認(rèn)知和情感相關(guān)區(qū)域，如前扣帶皮質(zhì)，與疼痛的情緒、認(rèn)知和記憶有關(guān)[23-24]。另外，丘腦核團(tuán)與紋狀體之間存在聯(lián)系，目前越來(lái)越多的證據(jù)表明，基底節(jié)具有疼痛整合的重要作用[25]。在多巴胺能通路中，兩個(gè)通路與PD相關(guān)疼痛有關(guān)：一個(gè)是中腦邊緣通路，與疼痛的中樞調(diào)節(jié)有關(guān)，其將中腦的皮質(zhì)被蓋區(qū)投射到皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，如伏隔核、杏仁核及丘腦等。另一個(gè)是中腦皮質(zhì)通路，與疼痛的感知有關(guān)，其將腹側(cè)被蓋區(qū)連接前額葉皮質(zhì)及前扣帶回皮質(zhì)[26]。由于多巴胺能通路與疼痛處理通路存在重疊，多巴胺能系統(tǒng)的障礙導(dǎo)致疼痛刺激的放大，當(dāng)腦內(nèi)多巴胺缺乏時(shí)導(dǎo)致自發(fā)性疼痛的發(fā)生[25]。近年來(lái)影像學(xué)研究證實(shí)上述部位與PD疼痛有關(guān)。一項(xiàng)靜息態(tài)功能MRI研究表明，與健康對(duì)照組相比，PD患者的紋狀體網(wǎng)絡(luò)以及殼核和中腦邊緣網(wǎng)絡(luò)的連接減少[27]。另一項(xiàng)PET研究結(jié)果顯示，在關(guān)期，無(wú)疼痛的PD患者在疼痛相關(guān)區(qū)域(如島葉，前扣帶回和前額葉)對(duì)冷刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)[28]。在結(jié)構(gòu)MRI研究方面證實(shí)，與健康對(duì)照組相比，輕到中度的PD患者前扣帶回皮質(zhì)的灰質(zhì)體積明顯減少[29]。綜上所述，在早期PD患者中可觀察到與疼痛處理通路相關(guān)部位的功能或者結(jié)構(gòu)的改變，特別是在殼核，島葉，前扣帶回，前額葉中差異更加顯著。Zarow等[30]發(fā)現(xiàn)在PD的病理改變中，藍(lán)斑中的去甲腎上腺素能神經(jīng)元和中縫核的5-羥色胺能神經(jīng)元的退行性變甚至比黑質(zhì)紋狀體中的多巴胺能減少更明顯。其中，藍(lán)斑、中縫核與巨細(xì)胞網(wǎng)狀核、中腦導(dǎo)水管灰質(zhì)、臂旁核等構(gòu)成下行抑制系統(tǒng)，抑制來(lái)自脊髓背角的傷害性刺激，對(duì)傷害性信息的整合和調(diào)節(jié)起重要作用，這種疼痛抑制區(qū)域的紊亂導(dǎo)致疼痛感覺的增加[24]。

3.2 周圍神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制 除了異常的CNS異常參與疼痛發(fā)生的過程外，游離神經(jīng)末梢以及包被的神經(jīng)末梢缺失導(dǎo)致外周神經(jīng)阻滯可以解釋PD患者的疼痛障礙[31]。在周圍神經(jīng)中，包括A纖維和C纖維在內(nèi)的感覺纖維末梢分布在表皮，感受傷害性刺激，通過初級(jí)纖維傳遞到脊髓后角，從而傳遞到大腦，產(chǎn)生疼痛感知。最近通過皮膚活檢檢測(cè)表皮神經(jīng)的完整性證實(shí)，在PD的早期可見微小感覺神經(jīng)退化及表皮感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)中可見α-突觸核蛋白沉積[31-32]。周圍神經(jīng)α-突觸核蛋白的沉積和表皮去神經(jīng)支配與自主神經(jīng)功能障礙的負(fù)相關(guān)關(guān)系表明，PD的特征性病理改變影響疼痛在周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)通路，但是由于目前的研究是橫斷面的，暫無(wú)法闡明表皮神經(jīng)去神經(jīng)支配和CNS變性隨著時(shí)間的變化，需要開展更多的縱向隨訪研究來(lái)探討PD疼痛中樞以及外周神經(jīng)機(jī)制的時(shí)間關(guān)系以及因果關(guān)系。

4 PD相關(guān)疼痛的評(píng)估

目前沒有標(biāo)準(zhǔn)化的量表對(duì)PD疼痛進(jìn)行全面的評(píng)估，未能同時(shí)考慮疼痛類型、由PD病理導(dǎo)致的直接疼痛和繼發(fā)于并發(fā)癥的疼痛量表。目前在PD相關(guān)疼痛的研究中，大多數(shù)使用的是非特異性的量表，如視覺模擬評(píng)分量表、McGill疼痛問卷(MPQ)等。視覺模擬評(píng)分量表簡(jiǎn)單易行，能顯示微小的差異，但主要測(cè)量主觀的疼痛強(qiáng)度，較適用于個(gè)人多次測(cè)量的評(píng)估。MPQ能評(píng)估疼痛干預(yù)的有效性，但是其操作較繁瑣，對(duì)患者的要求比較高，目前多用于科研評(píng)估上。目前評(píng)估PD疼痛具有特異性的量表是國(guó)王PD疼痛量表(KPPS)，它是一種可靠、有效的居于訪談形式的量表，能根據(jù)各種分型及起源對(duì)PD疼痛患者做出評(píng)分。KPPS從骨骼肌肉痛、慢性疼痛、波動(dòng)相關(guān)痛、口面痛、夜間痛、腫脹痛、神經(jīng)根性痛7個(gè)領(lǐng)域分析，共14個(gè)子項(xiàng)目，最高分168分。其在最近的多中心大型研究中首次使用，可以評(píng)定不同類型疼痛的發(fā)病位置、頻率以及強(qiáng)度，還可以評(píng)估與PD運(yùn)動(dòng)波動(dòng)相關(guān)的疼痛。KPPS評(píng)估的評(píng)分與PD患者的疾病嚴(yán)重程度和與HRQOL密切相關(guān)[33]。

5 鑒別診斷

5.1 不寧腿綜合征 不寧腿綜合征(RLS)是一種神經(jīng)/睡眠障礙，其特征在于由于運(yùn)動(dòng)不安和不舒服而移動(dòng)腿部的基本感覺。PD患者更容易患有RLS，RLS能加重PD患者的疼痛癥狀[34]。RLS主要與PD疼痛的靜坐不能鑒別。兩者區(qū)別主要在于RLS癥狀在夜間加重，但通過活動(dòng)或行走可以緩解；而靜坐不能與睡眠周期無(wú)關(guān)，且不能通過行走和活動(dòng)緩解。

5.2 中樞性疼痛 從影響大腦、腦干、脊髓的疾病中發(fā)展的神經(jīng)性疼痛被稱為中樞性疼痛。一般有CNS損傷的誘因，包括血管性、感染性、脫髓鞘性、創(chuàng)傷性以及腫瘤疾病等。通常發(fā)生在CNS損傷后數(shù)月到數(shù)年期間，并且臨床表現(xiàn)多樣，起病時(shí)間不一致，治療主要包括抗抑郁、抗癲癇、局麻、鎮(zhèn)痛、抗膽堿能藥物及手術(shù)治療[35]。而PD相關(guān)疼痛無(wú)確切神經(jīng)系統(tǒng)損傷證據(jù)，治療主要是抗PD藥物、抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥等。

6 治療

6.1 藥物治療

6.1.1 抗PD藥物 如上所述，多巴胺能通路參與疼痛處理過程，這可能導(dǎo)致PD患者的異常疼痛處理過程。左旋多巴能通過提高患者疼痛閾值改善PD相關(guān)疼痛。最近的研究表明多巴胺受體激動(dòng)劑羅替戈汀會(huì)改善PD相關(guān)疼痛，這可能受益于PD運(yùn)動(dòng)癥狀被顯著改善[36]。最近一項(xiàng)研究表明，沙芬酰胺，一種選擇性單胺氧化酶抑制劑，無(wú)論在疼痛發(fā)作之前或之后用于左旋多巴輔助治療時(shí)，都對(duì)PD相關(guān)疼痛患者產(chǎn)生積極作用[37]。PD患者常常在關(guān)期發(fā)生疼痛，且抗帕金森藥物治療后可改善患者的疼痛感知，所以左旋多巴及多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)PD相關(guān)疼痛的作用可能與基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)參與疼痛處理過程有關(guān)[37]。

6.1.2 鎮(zhèn)痛藥 對(duì)乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥是PD患者最常使用的鎮(zhèn)痛藥物，一半以上的患者從鎮(zhèn)痛藥中受益[38]。鎮(zhèn)痛藥物中，考慮到疼痛的病理生理學(xué)，其中之一是中樞阿片能通路的缺陷，阿片類藥物已被認(rèn)為是PD患者疼痛綜合征的治療藥物[39]。最近，一些新的證據(jù)表明長(zhǎng)效鹽酸羥考酮與鹽酸納洛酮脫水物結(jié)合，可以通過延遲抗PD藥物增加劑量的時(shí)間，減輕多巴胺能藥物不良反應(yīng)來(lái)緩解PD疼痛[40]。

6.1.3 抗抑郁藥和其他藥物 Skogar等[38]發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥和失眠藥物經(jīng)常被患者使用，但是這些PD患者病程一般較長(zhǎng)。最近的一項(xiàng)研究表明，大麻可以改善疼痛，并改變PD患者的冷熱痛閾值，提示大麻可能在外周和中樞途徑中發(fā)揮重要作用，這些途徑涉及PD的病理生理學(xué)[41]。

6.1.4 肉毒桿菌毒素 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，大多數(shù)下肢肌張力障礙患者使用肉毒桿菌毒素后，6周后肌張力障礙和相關(guān)的疼痛能明顯緩解[42]。而在最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，肉毒素雖然能明顯改善患者肢體疼痛，但是與安慰劑沒有明顯差異，其有效性還需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

6.2 創(chuàng)傷性治療

6.2.1 深部腦刺激丘腦底核 丘腦底核的深部腦刺激(DBS)可以減輕PD患者的疼痛，并且在不同類型的疼痛之間具有不同的作用，其中對(duì)于肌肉骨骼和肌張力障礙疼痛具有最顯著的效果。Dellapina等[43]發(fā)現(xiàn)DBS可通過增加疼痛閾值和減輕疼痛誘發(fā)的腦部活動(dòng)減輕PD相關(guān)疼痛，明確了DBS能夠更好地保持外側(cè)疼痛系統(tǒng)的功能。

6.2.2 脊髓刺激 一些小樣本顯示脊髓刺激可減少PD慢性疼痛，但目前需要更多的研究來(lái)探索其安全性和有效性[44]。

6.3 康復(fù)治療 據(jù)報(bào)道，包括針灸，經(jīng)顱微電流刺激療法和運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的康復(fù)治療對(duì)PD相關(guān)疼痛有積極作用[45]。但這些療法均未經(jīng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證，應(yīng)進(jìn)一步研究。

7 展望

PD相關(guān)疼痛嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量。充分了解不同疼痛類型，結(jié)合各自機(jī)制，將有助于選擇緩解疼痛的合適治療方法。PD相關(guān)疼痛是非常有異質(zhì)性的，無(wú)論是疼痛的類型還是疼痛的病理生理學(xué)方面。因此，應(yīng)制定多種療法組合以治療各種不同的PD相關(guān)疼痛。未來(lái)研究重點(diǎn)應(yīng)該放在分類上，以便幫助理解疼痛的潛在病理生理學(xué)，這對(duì)于PD相關(guān)疼痛的精準(zhǔn)治療是有效的。其次，應(yīng)該加快慢性疼痛以外的PD相關(guān)疼痛的疼痛評(píng)分量表，以便于患者的管理。