賈 芳 金哲秀 黃 蕾

（廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，福建廈門 361021）

近年來(lái)，我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅速，國(guó)民生活方式變化顯著，人口老齡化進(jìn)程加速，心血管病人數(shù)持續(xù)增加，作為多種心血管病臨床終末階段的慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患病率也穩(wěn)增不減。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，心血管病是我國(guó)居民首位死亡原因，在居民疾病死亡構(gòu)成中占40%以上，其中慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）占比最大，值得引起大家的重視[1]。截至目前，雖然傳統(tǒng)治療藥物可在一定程度上改善患者心功能、延長(zhǎng)壽命，但對(duì)預(yù)后效果不明顯，CHF 所致的死亡率居高不下，探索更多治療方案迫在眉睫[2]。培哚普利是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI），可通過(guò)選擇性作用于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶阻斷血管緊張素I 轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活、擴(kuò)張血管，降低血管緊張素對(duì)血壓和心肌細(xì)胞正性作用，在一定程度上可改善心力衰竭的預(yù)后。依普利酮是一種高選擇性醛固酮受體阻斷劑，不僅可改善醛固酮對(duì)心肌重構(gòu)和纖維化的影響，還可抑制因ACEI 出現(xiàn)的“醛固酮逃逸”，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其與ACEI 聯(lián)合抗心力衰竭的作用優(yōu)于螺內(nèi)酯，具體機(jī)制尚不十分清楚[3]。N 末端腦鈉肽前體(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)是目前臨床用于心力衰竭診斷、治療及預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)；而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是近年新進(jìn)的一種心臟相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)，與心血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但與心力衰竭的關(guān)系暫不十分清楚[4]。本研究選取部分慢性心力衰竭患者作為研究對(duì)象，分別探討依普利酮和螺內(nèi)酯對(duì)慢性心力衰竭的療效和對(duì)預(yù)后的影響，并分析其與GDF-15、NT-proBNP 的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年4 月至2019 年4 月本院收治的80 例慢性心力衰竭患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《2014 年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中CHF 診斷，主要包括：①有CHF 典型癥狀：端坐呼吸、勞力性呼吸困難和夜間陣發(fā)性呼吸困難等；②紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③左心室收縮功能降低[左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)＜55%]或左心室舒張功能減低，舒張性功能不全(LVEF＞55%)；（2）首診；（3）患者及家屬知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性心肌梗死等急性心血管疾?。唬?）合并急性腦血管事件；（3）有培哚普利、螺內(nèi)酯和依普利酮藥物使用禁忌證；（4）合并嚴(yán)重肝腎功能不全；（5）合并惡性腫瘤；（6）依從性差；（7）臨床資料及隨訪資料不完整；（8）住院期間死亡者。根據(jù)入院時(shí)間不同將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各40 例，其中對(duì)照組男31 例，女9 例；平均（73.45±10.22）歲；NYHA 分級(jí)：II 級(jí)9 例，III 級(jí)26 例，IV 級(jí)5 例。觀察組男29 例，女11 例；平均（74.11±10.85）歲；NYHA分級(jí)：II 級(jí)10 例，III 級(jí)25 例，IV 級(jí)5 例。兩組性別、年齡及NYHA 分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方 法

1.2.1 治療方法 參考《2014 年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》，兩組患者均給予常規(guī)治療措施，此外，對(duì)照組給予培哚普利和螺內(nèi)酯，其中培哚普利（天津施維雅制藥有限公司產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20034053，4mg/片）4mg/次，1 次/d，晨服；螺內(nèi)酯（杭州民生藥業(yè)有限公司產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020070，20mg/片）20mg/次，1 次/d。觀察組給予培哚普利和依普利酮，其中培哚普利使用方案同對(duì)照組；依普利酮（美國(guó)輝瑞制藥有限公司產(chǎn)，25mg/片）25mg/片，1 次/d，晨服；兩組均給予長(zhǎng)期治療，連續(xù)治療4 周后檢測(cè)血漿GDF-15 和NTproBNP，并評(píng)估其近期臨床療效。

1.2.2 血漿GDF-15 和NT-proBNP 檢測(cè) 收集兩組治療前后空腹外周靜脈血3mL 于乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝管中，4000r/min 離心10min，取上清（血漿）保存于EP 管中，-80℃冰箱冷凍，待所有標(biāo)本集齊后檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血漿NT-proBNP 和GDF-15，試劑盒均購(gòu)自武漢默沙克生物科技有限公司，具體操作由同一組檢驗(yàn)科專業(yè)技術(shù)人員參考說(shuō)明書(shū)完成。

1.2.3 心功能檢測(cè) 收集兩組治療前后心功能指標(biāo)。囑患者取仰臥位或左側(cè)臥位，待呼吸和心率穩(wěn)定后進(jìn)行檢測(cè)，采用美國(guó)GE Logiq 多普勒超聲診斷儀（探頭頻率為1.7-3.4MHz）進(jìn)行檢測(cè)，記錄并收集心功能相關(guān)指標(biāo)，包括LVEF、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）和左心室舒張末期內(nèi)徑（Left Ventricular End Diastolic Diameter，LVEDD）。以上均由同一組超聲科專業(yè)技術(shù)人員完成。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)

參考NYHA 分級(jí)改善情況進(jìn)行評(píng)估，將臨床療效分為3 級(jí)：第一，顯效：NYHA 心功能分級(jí)改善Ⅱ級(jí)以上或NYHA 分級(jí)恢復(fù)至I 級(jí)；第二，有效：NYHA 心功能分級(jí)改善Ⅰ級(jí)；第三，無(wú)效：NYHA 心功能分級(jí)改善不足Ⅰ級(jí)或心力衰竭加重?？傆行?[（顯效+有效）/總例數(shù)]×100%。

從入院開(kāi)始計(jì)算，隨訪1 年，記錄所有患者預(yù)后，終點(diǎn)事件為心源性死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS22.00 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析本研究數(shù)據(jù)。其中計(jì)量資料用±s 描述，組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）描述，組間比較用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較用秩和檢驗(yàn)；繪制ROC 曲線分析血漿GDF-15 和NT-proBNP對(duì)CHF 預(yù)后的評(píng)估價(jià)值；以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組LVEF、LVESD 和LVEDD 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組LVEF、LVESD 和LVEDD 明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中觀察組改善明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后血漿GDF-15 和NT-proBNP比較

治療前，兩組血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血漿GDF-15 和NT-proBNP 均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中觀察組明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組臨床療效比較

兩組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 不同臨床療效血漿GDF-15 和NT-proBNP比較

80 例CHF 患者中，臨床有效者（有效組）69 例，臨床無(wú)效者（無(wú)效組）11 例；其中無(wú)效組血漿GDF-15 和NT-proBNP 明顯高于有效組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組預(yù)后比較

隨訪1 年，觀察組終點(diǎn)事件發(fā)生率為10.00%（4/40），對(duì)照組終點(diǎn)事件發(fā)生率為27.50%（11/40），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.021，P=0.045）。

2.6 不同預(yù)后血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較

隨訪1 年，80 例CHF 患者中終點(diǎn)事件發(fā)生者（事件組）15 例，未發(fā)生者（無(wú)事件組）65 例；其中事件組血漿GDF-15 和NT-proBNP 明顯高于無(wú)事件組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.7 ROC 曲線分析

繪制ROC 曲線分析（見(jiàn)圖1）發(fā)現(xiàn)：GDF-15 預(yù)測(cè)CHF 預(yù)后的曲線下面積（AUC）為0.756（95%CI：0.722-0.811），當(dāng)截?cái)嘀禐?97.37pg/mL 時(shí)，敏感度和特異度分別為78.1%和75.3%；NT-proBNP 預(yù)測(cè)CHF 預(yù)后的AUC 為0.781（95%CI：0.743-0.835），當(dāng)截?cái)嘀禐?963.48pg/mL 時(shí)，敏感度和特異度分別為80.4%和78.1%；兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)效能最佳（P<0.05），AUC 為0.895（95%CI：0.826-0.933），敏感度和特異度提高至93.2%和89.9%。

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

表2 兩組治療前后血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

表3 兩組臨床療效比較[n(%)]

表4 不同臨床療效血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

表4 不同臨床療效血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

表5 不同預(yù)后血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

表5 不同預(yù)后血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

圖1 血漿GDF-15 和NT-proBNP 預(yù)測(cè)CHF 預(yù)后的ROC 曲線圖

3 討論

CHF 是各種心血管病的終末階段，大多數(shù)CHF患者存在心臟收縮和舒張功能異常，心臟輸出量明顯降低，心肌因長(zhǎng)期缺血發(fā)生重塑-缺血區(qū)心肌細(xì)胞凋亡和壞死，而非缺血區(qū)心肌細(xì)胞呈代償性增生和肥大，體內(nèi)代謝物不斷積聚致心臟損傷，可誘發(fā)心律失常，嚴(yán)重時(shí)可直接發(fā)生心源性猝死[5]。截至目前，CHF 治療仍是心血管疾病研究領(lǐng)域的重點(diǎn)及難點(diǎn)，以利尿、擴(kuò)血管、強(qiáng)心的常規(guī)治療雖然可取得一定的治療效果，但對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的改善效果不明顯，因此探討CHF 致病機(jī)制并進(jìn)行針對(duì)性治療十分重要。研究發(fā)現(xiàn)，RAAS 激活在CHF 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中占有重要地位，而醛固酮與心肌重構(gòu)密切相關(guān)，其可通過(guò)作用心肌細(xì)胞外基質(zhì)，并促進(jìn)其纖維增生，與血管緊張素Ⅱ共同作用導(dǎo)致心肌重構(gòu)[6]。培哚普利作為一種ACEI 類藥物是目前臨床用于降低CHF 病死率的首選藥物，并獲得大量循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，這是因?yàn)槠淇赏ㄟ^(guò)作用RAAS 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶阻止血管緊張素Ⅱ生成，降低醛固酮水平，改善心肌重塑，從而改善心功能。但也有研究表明，長(zhǎng)期使用ACEI 類藥物，不僅不能降低醛固酮，反而可使其升高（逃逸現(xiàn)象），影響CHF 的療效及預(yù)后，因此聯(lián)用醛固酮受體拮抗劑對(duì)CHF 患者治療十分重要[7]。螺內(nèi)酯是目前臨床應(yīng)用最廣泛的醛固酮受體拮抗劑，但選擇性較差；依普利酮是近年新進(jìn)的一種高選擇性醛固酮受體拮抗劑，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)其在改善急性心肌梗死型心力衰竭患者左心室功能重構(gòu)上療效顯著[8]。在本研究中，觀察組心功能指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明培哚普利和依普利酮聯(lián)合可明顯改善CHF患者心室重構(gòu)，與前述結(jié)論基本一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組NYHA 心功能分級(jí)改善情況也明顯優(yōu)于對(duì)照組，其臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，且觀察組心源性死亡率明顯低于對(duì)照組，提示與培哚普利聯(lián)合螺內(nèi)酯比較，培哚普利聯(lián)合依普利酮在改善CHF 患者心臟結(jié)構(gòu)功能及遠(yuǎn)期預(yù)后上效果更佳。

心衰發(fā)生時(shí)，CHF 患者血漿NT-proBNP 水平明顯升高，對(duì)CHF 診療及預(yù)后具有一定價(jià)值，但其并非CHF 的唯一特異性指標(biāo)，其在心肌梗死、肺心病和慢性腎臟病也可出現(xiàn)異常升高，故仍需尋找更多特異度和靈敏度均較高的指標(biāo)為CHF 診療提供依據(jù)。GDF-15 是一種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，正常情況下主要表達(dá)于前列腺和胎盤(pán)，在心臟等其他組織少見(jiàn)，但在動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷和心力衰竭等病理情況時(shí)，其可在心肌中顯著表達(dá)以減少心肌細(xì)胞凋亡，是心肌細(xì)胞的重要內(nèi)源性保護(hù)因子，為近年心力衰竭的重要生物學(xué)指標(biāo)之一[9]。在本研究中，治療后觀察組和對(duì)照組兩組血漿GDF-15 和NTproBNP 明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，說(shuō)明與培哚普利聯(lián)合螺內(nèi)酯比較，培哚普利聯(lián)合依普利酮更能降低血漿GDF-15 和NT-proBNP 水平，與前述結(jié)論吻合。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)臨床有效組和無(wú)事件組血漿GDF-15 和NT-proBNP 低于無(wú)效組和事件組，提示血漿GDF-15 和NT-proBNP 與CHF 臨床療效及預(yù)后相關(guān)。

綜上認(rèn)為，培哚普利和依普利酮聯(lián)合治療可明顯提高慢性心力衰竭患者療效，改善預(yù)后，與血漿GDF-15 和NT-proBNP 相關(guān)。但本研究樣本量相對(duì)較少，且隨訪時(shí)間較短，使本研究結(jié)論推廣受限，后續(xù)可通過(guò)擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間增強(qiáng)本研究可信度，為臨床CHF 診療提供更多理論依據(jù)。