趙婭琴　劉艾芃　王曉華　胡曉光　鄧文正

【關(guān)鍵詞】 頭頸部腫瘤;放療;種植體;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

中圖分類號：R739.91 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.01.017

頭頸部腫瘤并非罕見，近年全球每年罹患頭頸部腫瘤的患者呈上升趨勢[1]。放療是頭頸部腫瘤患者綜合治療的重要方法之一，但放療的不良反應(yīng)如口腔干燥癥、放射齲、牙周病及真菌感染的發(fā)生勢必對患者的日常生活造成消極影響[2]。該類患者的牙列缺失或缺損的修復(fù)無疑將遇到較大的困難。相較于可摘局部義齒，口腔種植牙因其能增加義齒的固位力，提高咀嚼效率，從而降低了患者的不便而占有一定的優(yōu)勢。研究[3～4]表明，放射照射后種植固定義齒能有效提高患者舒適度，改善患者的生活質(zhì)量。因此，種植義齒正日益成為修復(fù)缺失牙的理想選擇。然而，由于受到惡性腫瘤放療患者病情的復(fù)雜性及預(yù)后的不確定性，以及伴隨無法避免的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等客觀因素的限制，同時(shí)放療輻射還會(huì)對機(jī)體的軟、硬組織產(chǎn)生負(fù)面影響，種植義齒在放療患者身上的應(yīng)用受到極大限制，探討種植體的植入時(shí)機(jī)及確定一個(gè)放療后種植規(guī)范十分必要。筆者從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對象的選擇、種植體的選擇及放射方案的選擇三方面對現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，總結(jié)頭頸部腫瘤放療區(qū)種植修復(fù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究概況，希望能為臨床治療及后續(xù)研究提供參考。

1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對象的選擇

現(xiàn)實(shí)中，沒有一種動(dòng)物模型具有與人類相同的解剖學(xué)、生化、生理學(xué)和生物學(xué)特征，因此在選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物時(shí)要考慮的主要因素包括：實(shí)驗(yàn)可行性、倫理學(xué)、動(dòng)物承受能力、飼養(yǎng)管理、不同種屬的骨特征（微觀結(jié)構(gòu)、骨沉積、骨改建等）。國內(nèi)外多位學(xué)者在研究骨缺損的動(dòng)物模型中選用猴、小型豬、犬、兔、綿羊/山羊、鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，通過口內(nèi)或口外實(shí)驗(yàn)，在其下頜骨、脛骨、股骨、顱骨等部位制造骨缺損，植入種植體、植骨材料，采用組織學(xué)的方法評估骨結(jié)合或成骨情況[5～7]。

1.1 犬

犬因來源充足、易駕馭、易生養(yǎng)、對環(huán)境適應(yīng)能力強(qiáng)、耐受力好和抗感染力強(qiáng)等優(yōu)勢對于實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和操作比較有利，且犬骨與人骨相比，具有類似人骨的次級骨單位結(jié)構(gòu)、蛋白成分、無機(jī)成分、含水量[8]?？谇唤馄史矫嫒幸欢ǖ膬?yōu)勢：犬口裂大，利于涉及后牙區(qū)的操作;犬磨牙擁有較多的尖窩、穩(wěn)定的咬合，且與人具有相似的咀嚼方式[9]。成年犬包括 Beagle 犬、雜種獵犬、家犬等的牙槽骨較寬，骨質(zhì)致密，與人的牙槽骨較為相似，是建立骨內(nèi)種植動(dòng)物模型較為理想的動(dòng)物[8]。Tatakis等多位學(xué)者[5～6，10～13]選擇1～2歲、體重12～22 kg不等的健康成年犬（包括Beagle犬、雜種犬）下頜骨建立動(dòng)物模型研究種植體骨結(jié)合、種植時(shí)機(jī)等問題。對于犬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)學(xué)者們研究涉及骨內(nèi)種植體多選擇犬下頜骨，且純種Beagle犬應(yīng)用較多，多為雄性，均為健康體重的成年動(dòng)物。放療區(qū)種植的動(dòng)物研究需考慮動(dòng)物骨代謝率，而犬骨的骨小梁平均更新率為100%/年，而人骨則為10%～55%/年[8，14]，與人類相似性差異大。由于犬在人類生活中的地位越來越重要，它們常常作為人類的動(dòng)物伴侶，因此醫(yī)學(xué)動(dòng)物研究中使用犬也面臨越來越多的倫理問題。

1.2 兔

兔子是醫(yī)學(xué)研究中最常用的動(dòng)物之一，一定程度上是由于它們的易操作、易飼養(yǎng)、成本較低的特點(diǎn)[15～16]。且兔動(dòng)物實(shí)驗(yàn)便于規(guī)?；?，其大約生長至6個(gè)月大時(shí)即達(dá)到性成熟，此后骨骼便達(dá)到成熟期[17]。而兔動(dòng)物模型有一定的局限性，其最大的缺點(diǎn)就是它的體積限制了植入物的尺寸和數(shù)量，這不利于多種植入材料實(shí)驗(yàn)的研究?！夺t(yī)療器械生物評價(jià)國際標(biāo)準(zhǔn)》建議每只兔子最多植入6個(gè)植入物（3個(gè)試驗(yàn)植入物和3個(gè)對照植入物），建議直徑不大于2 mm，長度不大于6 mm，此為推薦給較大動(dòng)物，如綿羊/山羊、狗和豬等的最大植入量和植入物尺寸的一半。盡管如此，兔子在醫(yī)學(xué)植入材料的動(dòng)物模型中也非常受歡迎。在涉及種植體植入的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，為了避免實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的病理性骨折，較多實(shí)驗(yàn)者都選擇兔的脛骨和股骨而非兔的頜骨，也是基于兔的骨骼形狀大小以及負(fù)重與人類差異較大而考慮的。多位學(xué)者在研究放療區(qū)種植體骨結(jié)合相關(guān)問題時(shí)選擇體重2～2.8 kg的兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，且實(shí)驗(yàn)部位均選擇了兔的脛骨[18～19]。

1.3 羊

羊性情溫和，體型龐大，很容易飼養(yǎng)。山羊被認(rèn)為是生產(chǎn)食物的動(dòng)物，因此，在用于研究時(shí)，與狗等動(dòng)物相比，山羊也具有較少批判性的公眾感知優(yōu)勢。與綿羊相比，山羊具有更強(qiáng)的好奇心和互動(dòng)性，因此山羊的飼養(yǎng)難度可能比綿羊更具挑戰(zhàn)性。綿羊的體重與人類相似，足夠大，可以進(jìn)行連續(xù)取樣和多次實(shí)驗(yàn)。它們在7到12個(gè)月之間達(dá)到性成熟（平均年齡9個(gè)月），品種之間略有差異。從骨骼的角度來看，性成熟時(shí)，羊還沒有發(fā)育成熟，青春期后很長一段時(shí)間內(nèi)就停止了生長。羊骨的生物力學(xué)性能、骨代謝率和骨改建率同人骨具有相似性，但是羊骨的微觀結(jié)構(gòu)與人骨相當(dāng)不同，且其骨小梁密度為人骨的1.5～2倍，在血管化重建率和新生骨小梁轉(zhuǎn)化率方面，羊骨的3個(gè)月約等于人骨的8個(gè)月[20]。由于犬作為人類的動(dòng)物伴侶，與犬相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)受倫理限制，因此綿羊作為動(dòng)物模型在骨科研究中越來越受歡迎[21～23]，尤其是作為狗的替代品。Philipp等[7]選擇32只體重69～88 kg成年雌性綿羊作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物評估使用移植物作為填充材料是否能改善種植體周圍的骨信息，以及無活性活化表面能否增加骨與種植體的接觸。然而，羊動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與狗動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的對比仍然缺乏基本數(shù)據(jù)。因此建議將羊作為骨科研究的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜁r(shí)，需要謹(jǐn)慎評估，以避免對動(dòng)物的不完全了解而在評估結(jié)果時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤。

1.4 豬

豬骨在解剖結(jié)構(gòu)、形態(tài)學(xué)、骨改建和間隙愈合能力方面，與人骨具有相似性。但限制其使用的一些問題可能與長期的骨科研究有關(guān)，如商品豬身體生長快速和體重易超標(biāo)，一般被認(rèn)為不適合應(yīng)用于骨植入物動(dòng)物模型[24]。且豬難以馴服和具有易攻擊性，大部分研究者不愿將其納入選擇范圍。也有較小的品種可供選擇，但它們相對昂貴，有時(shí)很難獲得。豬作為理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型必須具備三大要素：矮小性、遺傳穩(wěn)定性和與人的相似性。西藏小型豬、巴馬小型豬等純種小型豬遺傳穩(wěn)定性和與人的相似性已進(jìn)行了研究和論證，可作為理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物[25]。小型豬在基因上證明與人的相似性很高，又因?yàn)閭惱?、成本等條件限制選用非人靈長類動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，因此純種小型豬的應(yīng)用更有可能[26～27]。且豬比狗的骨再生率更接近人類（狗1.5～2.0 mm/天;豬1.2～1.5 mm/天;人類1.0～1.5 mm/天）[28]。在骨骼解剖學(xué)、形態(tài)學(xué)、愈合和建模方面，豬被認(rèn)為是人類骨骼的代表，因此是一個(gè)合適的選擇[8]。加上小型豬在維持、大小、手術(shù)麻醉適宜性、診斷程序等方面的臨床相關(guān)優(yōu)勢，使得其在相關(guān)動(dòng)物模型方面更具優(yōu)勢[24]。Susin 等[29～30]在評估新的植入系統(tǒng)的安全性和有效性時(shí)，選擇尤卡坦小型豬在其下頜植入植入物進(jìn)行放射學(xué)和組織學(xué)分析。Chappuis等[31]選擇小型豬進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究不同植入物骨整合情況。更有研究者通過建立阿根廷小型豬動(dòng)物模型研究頭頸部的放射性骨壞死[32]。因此，小型豬的應(yīng)用越來越廣泛，尤其在動(dòng)物骨實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域中的應(yīng)用日漸增多，它們也愈加被認(rèn)可為非人靈長動(dòng)物及狗等存在倫理問題實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的替代動(dòng)物。

沒有一種動(dòng)物完全符合理想的動(dòng)物模型要求，如何選擇動(dòng)物取決于飼養(yǎng)條件、可操作性、符合倫理要求等，綜合各種因素，其中相對最適合的植入物研究動(dòng)物是小型豬。

2 種植體的選擇

為了測試骨科和牙科植入物，有必要使用一個(gè)可復(fù)制的模型，其中植入物的尺寸可以與人類使用的尺寸相匹配。植入物的數(shù)量和大小將直接影響所選動(dòng)物的種類。純鈦應(yīng)用于牙種植體已經(jīng)很成熟，在研究放療與種植修復(fù)時(shí)，植體的選擇主要考慮植體的形態(tài)、尺寸兩個(gè)因素。

2.1 種植體的形態(tài)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，種植體形態(tài)常用螺紋狀、光滑圓柱狀，很少用到葉狀、盤狀。螺釘型種植體具有良好的組織穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)，而圓柱形種植體則依賴于精確的貼合才能在骨內(nèi)保持穩(wěn)定，并就其對骨整合的影響給出準(zhǔn)確的結(jié)果[33]。

2.2 種植體的尺寸

在選擇精確的植入物尺寸時(shí)，必須考慮研究中使用的動(dòng)物品種。不管形態(tài)設(shè)計(jì)如何，植入物的大小都應(yīng)該與所選擇的物種和骨植入位置相適應(yīng)。國際標(biāo)準(zhǔn)ISO推薦：當(dāng)植入在兔脛骨或股骨時(shí)，圓柱狀種植體須小于2 mm直徑和6 mm長度;當(dāng)植入在大型動(dòng)物如羊、犬時(shí)，圓柱狀種植體可達(dá)4 mm直徑和12 mm長度，而螺紋狀種植體可大于4.5 mm直徑[34]。路正剛等[35]在犬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察放療對狗下頜種植體周圍骨形成蛋白（BMP）分布與活性的影響時(shí)，選擇直徑為3.75 mm、長11 mm、尖端部分布縱孔和橫孔的螺紋純鈦種植體。黃元瑾等[10]用Beagle犬建立頜骨內(nèi)種植動(dòng)物模型，選擇直徑3.8 mm、長10 mm、機(jī)械加工光滑表面的柱狀螺紋組合式種植體。部分相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)用長度不足10 mm的植體，李忠林等[36]建立兔動(dòng)物模型研究種植術(shù)后放療骨結(jié)合情況，選取直徑2 mm、長5 mm，螺旋狀純鈦種植體。動(dòng)物種植模型所使用的種植體尺寸應(yīng)盡量采用適用于人類的商用種植體或自定義種植體[37]。

3 放射方案的選擇

放射損傷的程度取決于照射劑量，頭頸部腫瘤患者放療劑量一般選擇在30～116 Gy。目前公認(rèn)50 Gy放射劑量為產(chǎn)生骨損害的臨界劑量，對于50 Gy以上高劑量組的種植可行性研究，有望在未來有所進(jìn)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)常選擇約50 Gy的劑量[10～11，38]，人類放療50 Gy常規(guī)方案為50 Gy/5次，此方案直接應(yīng)用于動(dòng)物勢必導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)時(shí)間延長，增加系統(tǒng)誤差的概率，因此常應(yīng)用腫瘤治療學(xué)中等效劑量的概念計(jì)算出方便實(shí)施操作的放射劑量與次數(shù)。柳玉曉等在[11]犬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用等效劑量的概念，根據(jù) LQ 模型[39]，應(yīng)用 LQ 公式：E=ndα[1+d/（α/β）];計(jì)算生物等效劑量（BED）：BED=E/α=nd[1+d/（α/β）]，計(jì)算得出22.8 Gy /4次·2 周的劑量等效于50 Gy/25次。Ocaa等[40]在兔動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物在植入前40天接受單次劑量1727 cGy（等效于在7周內(nèi)對人體進(jìn)行總共7000 cGy的治療，分成35個(gè)200 cGy的劑量）。也有實(shí)驗(yàn)兔一次性接受60Co15 Gy量的放療，源皮距80 cm（等效于每次2 Gy，每周5次，共23次，總量為50 Gy的放療量）[36]。黃元瑾等[10]設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)犬拔牙1個(gè)月后進(jìn)行放療，照射距離100 cm，照射野為10 cm邊長的方形，每野照射空氣量為500 cGy，共3次（等效常規(guī)放射劑量為50 Gy）。受實(shí)驗(yàn)時(shí)間、照射難度、麻醉風(fēng)險(xiǎn)、系統(tǒng)誤差等因素的影響，大多數(shù)學(xué)者采用一次性放療或少次放療。而拔牙術(shù)后最少間隔多久放療、放療結(jié)束最少間隔多久進(jìn)行牙種植術(shù)尚無定論，仍有待進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，頭頸部放療區(qū)種植修復(fù)動(dòng)物模型的建立，從動(dòng)物的選擇到實(shí)驗(yàn)方法等都值得探入探討。小型豬為目前理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，且應(yīng)用于醫(yī)學(xué)其他方面已相對成熟;種植體的數(shù)目、尺寸的選擇關(guān)系到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)部位的選擇;動(dòng)物放療劑量常選擇臨界劑量50 Gy，且要應(yīng)用等效劑量概念，換算出較少操作次數(shù)的放療劑量以減少實(shí)驗(yàn)的誤差?，F(xiàn)階段，關(guān)于拔牙后放療時(shí)機(jī)及放療后種植時(shí)機(jī)仍存在爭議，通過可靠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以期探尋頭頸部腫瘤放療患者拔牙、放療、種植相對安全的時(shí)機(jī)，為改善患者生活質(zhì)量創(chuàng)造可能。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-09-03 修回日期：2019-11-22）

（編輯：王琳葵 梁明佩）