劉 妍 董道松 趙 林 奚 奇 于 雪 趙夢楠 王成龍 宋 濤

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院疼痛科，沈陽110001）

下肢缺血性疼痛是由下肢動脈粥樣硬化閉塞或痙攣導致下肢缺血而產生的疼痛性疾病。嚴重肢體缺血(critical limb ischemia， CLI)產生的原因為肢體遠端重度血流受阻[1]。下肢缺血常見原因為動脈硬化閉塞癥 (arteriosclerosis obliterans， ASO)和糖尿病足 (diabetic foot)。由于現代生活節(jié)奏和飲食結構的改變，及人口老齡化的加劇，下肢缺血性疾病的發(fā)生率逐年增高，CLI的年平均發(fā)病率為0.35%，患病率為1.33%[2]。

脊髓電刺激 (spinal cord stimulation， SCS)最早在1976年被報道用于治療缺血性疾病[3]，近年來國外已經廣泛開展，其主要作用在于緩解疼痛和改善微循環(huán)兩個方面。國外研究已經證實了SCS在下肢缺血性疾病病人中的有效性，但是國內尚無相關臨床研究，本試驗通過觀察SCS在下肢缺血性疼痛病人中的臨床效果，證實SCS對下肢缺血性疾病減輕疼痛和改善微循環(huán)的作用。

方 法

1.一般資料

經中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批，選取我院疼痛科2015年10月至2017年5月下肢缺血性疼痛病人19例。

納入標準：①診斷為動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans， ASO)或糖尿病足 (diabetic foot)，存在下肢缺血改變，標準為經皮氧分壓(transcutaneous oxygen pressure， TcPO2) < 30 mmHg，或 TcPO2≥30 mmHg但存在重度疼痛，視覺模擬評分法(visual analogue scale， VAS)評分 ＞ 7分；②保守治療無效；③無法進行外科手術和介入治療，或手術治療和介入治療后TcPO2仍然小于30 mmHg且疼痛緩解不明顯的病人。

排除標準：①無法耐受SCS的病人，或TcPO2<10 mmHg的病人[4]；②無法配合隨訪的病人；③伴有基礎疾病預計生存期不超過1年的病人；④存在除下肢缺血性疼痛之外的其他疼痛病人。⑤術前行PHQ-9抑郁篩查量表和廣泛性焦慮自評量表，排除PHQ-9評分大于10分提示存在中度以上抑郁狀態(tài)和廣泛性焦慮自評量表評分大于10分提示存在中度以上焦慮的病人。

2.方法

符合上述標準病人19例，所有病人給予規(guī)范藥物治療（西洛他唑等）和鎮(zhèn)痛藥物（非甾體抗炎藥物和阿片類藥物）治療，所有病人術前充分交代并簽署知情同意書。

SCS分為兩個階段，測試階段和植入階段。

（1）測試階段：硬膜外穿刺后，首先將兩根8觸點神經刺激電極置入T9、T10椎體節(jié)段的硬膜外間隙，根據病人術中測試情況調整電極位置，確保術中測試電流完全覆蓋病人疼痛部位后妥善固定電極，連接延長導線，外接體外臨時刺激器測試5～7天。測試過程觀察病人疼痛緩解和下肢血運改善情況，決定是否可進一步行植入式脈沖發(fā)生器(implantable pulse generator， IPG)的植入。測試通過標準為：疼痛緩解50%以上且TcPO2較術前升高≥10 mmHg[5]。

（2）植入階段：將IPG置入病人腹部或臀部皮膚脂肪層下。在治療前應謹慎設計IPG植入的位置，以不影響病人日常生活為宜。臀部IPG置入的皮下囊袋定位時病人應取坐位，若放置位置太低，病人坐位時可產生極度不舒適感，若放置位置高及腰帶處，可影響病人日常穿衣。

3.觀察指標

記錄病人一般情況及風險因素（年齡、性別、病程、疾病史、治療史、吸煙史、合并癥及情緒狀態(tài)等）；治療前及治療后（電極置入后）1 天、1 周、1個月、3個月、6個月的 VAS、匹茲堡睡眠質量指數 (pittsburgh sleep qualityindex， PSQI)、皮膚溫差改變和不良反應。

4.統計學分析

采用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析，計量資料數據用均數±標準差()表示，采用獨立樣本t檢驗，P< 0.05 表示差異有統計學意義。

結 果

1.病人一般情況

本研究符合納入標準的病人19例，其中2例測試后不符合IPG永久植入標準而放棄植入，共17例病人完成SCS植入治療。病人一般資料見表1，17例病人中ASO病人7例，糖尿病足病人10例；3例病人存在雙下肢疼痛，其余均為單側肢體疼痛；其中男性12例，女性5例，平均年齡71.2±7.0歲，平均病程為9.3±4.5個月。

2.疼痛情況

觀察記錄病人治療前和電極置入后1 天、1 周、1個月、3個月、6個月的VAS評分，術前VAS 為7.5±0.9，術后1 天、1 周、1個月、3個月、6個月的VAS分別為2.3±1.5、1.6±1.3、1.3±0.9、1.1±0.8和1.4±0.8，與術前比較，均顯著下降（P< 0.05，見圖1）。

3.睡眠情況

與治療前比較，治療后3個月和6個月時病人的PSQI，顯著改善（P< 0.05，見圖2）。

4.皮膚溫差改變

利用紅外熱成像儀測試病人體表溫度，選取雙側足背部溫度進行測量（見圖3中 E， F點），記錄E點與F點溫差，對比治療前和治療后1周的溫差變化，體表溫差由治療前1.71±0.82℃下降到治療后的0.97±0.43℃，存在統計學差異(P<0.05)。

5.不良反應

其中6例病人(35.3%)術后1周內出現電流移位，調整參數后刺激可重新覆蓋疼痛區(qū)域；1例病人(5.9%)出現切口延遲愈合；2例(11.8%)病人術后出現一過性疼痛加重，未做特殊處理自行好轉。

表1 病人一般資料Table 1 The general data of patients

圖1 治療前后各時間點VAS 變化 (n = 17，)Fig.1 VAS scores before and after treatment (n = 17，)

圖2 治療前后PSQI 的比較 (n = 17，)Fig.2 PSQI scores before and after treatment (n = 17，)

討 論

下肢缺血性疾病的治療原則是改善下肢血運、緩解疼痛、避免潰瘍及延緩截肢。保守治療方法包括抗凝藥物、血管擴張藥物及鎮(zhèn)痛藥物的應用。血運重建方法包括動脈搭橋、支架植入等外科和介入手術，但是有部分病人不適合進行血運重建手術，而且存在難以控制的疼痛，此類病人2年截肢率為9.3%，死亡率為23.2%[6]。腰交感神經毀損術(lumbar sympathetic nerve lesion， LSNL)是目前國內外應用較多的治療下肢缺血性疾病的微創(chuàng)介入手術方法，將腰交感神經通過物理或化學的方法毀損后，使血管持續(xù)擴張從而改善下肢血液循環(huán)并減輕疼痛[7，8]。研究顯示，交感神經毀損治療對動脈病變不廣泛、側支循環(huán)基本建立的下肢動脈缺血的病人效果較好[9]，但是對于病程較晚、病情較重者或缺血區(qū)域缺乏側支血管的病人，理論上可能因閉塞血管近心端的動脈擴張、閉塞血管區(qū)域缺血加重，從而療效欠滿意或使病情加重。

圖3 治療前后溫差（E點和F點）變化Fig.3 Temperature difference (E point and F point) before and after treatment

SCS作為一種神經調控技術，在慢性疼痛中的作用已經被廣泛認可[10]，同時也作為一種安全有效的缺血性疾病替代治療方法得到越來越多的重視。SCS能夠恢復局部血流，改善病人的生活質量，減輕病人疼痛，阻止?jié)兊倪M展，從而延緩截肢。

SCS在慢性頑固性疼痛中的應用是Shealy等首次報道的[11]，其公認的機制之一是“閘門理論”，但也有許多研究證實SCS不僅能調控與疼痛相關的信號通路及神經遞質平衡，還可影響炎癥以及疼痛相關神經肽的產生，從而抑制或減輕疼痛[12]。

目前對SCS治療缺血性疼痛確切的作用機制仍不十分清楚，主要作用是鎮(zhèn)痛和擴張血管雙重機制，目前研究推測的可能機制如下：①SCS可通過興奮傳遞觸覺的粗纖維（Aβ纖維）來抑制傳遞痛覺的細纖維（Aδ纖維和C纖維），達到抑制疼痛傳遞的目的，同時釋放內源性阿片肽來緩解疼痛[13]。②抑制中樞交感神經活性，從而抑制交感性血管收縮。SCS激活中間神經元降低交感神經節(jié)前神經元活性來減少兒茶酚胺的釋放，從而減少交感神經節(jié)后神經元的α1腎上腺能受體作用而導致外周血管擴張[14，15]。③SCS刺激可使細胞信號分子通路激活，如ERK(extracellular signal regulated kinase)和AKT (protein kinase B)，敏化TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1)及其他關鍵通道，導致神經末梢釋放血管舒張因子，如降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide， CGRP)，有強烈的微血管擴張作用。CGRP的釋放引起內皮一氧化氮(nitric oxide， NO)釋放，并刺激血管平滑肌細胞松弛。這些作用最終減少血管阻力和增加局部血流，并促進內皮保護和新的血管生成（見圖4 ）[5]。

大量國外研究已經證實了SCS對下肢缺血性疾病在疼痛緩解和改善血運方面的有效性[16，17]。本試驗共納入19例病人，17例病人測試后疼痛緩解大于50%，行IPG永久植入。經過6個月的隨訪觀察，疼痛緩解情況和睡眠改善情況依然良好，沒有截肢的病人?？紤]與我們納入標準的設定、術中電極放置的位置、測試過程中除病人的體驗外，選擇經皮氧分壓上升大于10 mmHg作為植入IPG的標準等有關。而術中電極的固定，手術切口位置的選擇是降低術后并發(fā)癥及提高病人生活質量的關鍵。

國外的臨床研究建議，術中SCS電極放置位置一般選擇T10-12[16，18]，Amann等將SCS電極置于T8-L1椎體水平[19]。臨床中我們發(fā)現，由于脊柱在前屈和后伸的過程中最可能發(fā)生電極向下移位，為保證電極即使向下移位，原有疼痛區(qū)域仍有電流覆蓋，本試驗病人術中電極放置起始位置為T9-T10，根據電流覆蓋情況調整電極位置，直至下位觸點可完全覆蓋原有疼痛區(qū)域后固定電極?？紤]到血管性疾病的特點，為防止疾病進展而疼痛面積擴大，本試驗中，無論病人疼痛部位為雙側還是單側，均植入兩根電極，目的是刺激能完全夠覆蓋雙下肢，防止單電極植入疼痛進展后刺激覆蓋不全面。

為防止由于病人體位變動產生的電極移位，應將電極牢固固定于椎體筋膜上，同時設計皮下的電極減張力環(huán)也是十分必要的，減張力環(huán)可減少病人體位變動時對硬膜外腔中電極的牽拉（見圖5）。

為評估預后，應觀察測試過程中疼痛緩解情況和經皮氧分壓的改善情況[9]。測試后，疼痛較前緩解50%以上，止痛藥用量減少，是行IPG植入的參考標準之一。TcPO2是通過在皮膚表面記錄氧分壓的數值來提供關于血管微循環(huán)氧供給和傳遞的情況，可以直接反應組織細胞的氧含量及早期判斷組織灌注不良的存在，此技術應用于下肢血管疾病的診斷[20]。由于存在血管硬化，踝肱指數(ankle brachial index， ABI)可能存在假陰性[21]，因此在評估組織灌注和足潰瘍愈合方面，TcPO2比ABI更有價值。我們的研究表明，治療前病人TcPO2為10～30 mmHg，測試后TcPO2上升＞ 10 mmHg的病人預后較好，是行IPG永久植入的標準。

圖4 SCS增加組織灌注機制（圖片來源于Naoum JJ等）[5]Fig.4 Mechanism of SCS increasing tissue perfusion (pictures from Naoum JJ， etc.) [5]

圖5 箭頭示電極減張力環(huán)Fig.5 Arrow shows electrode tension-reducing ring

為了進一步提高病人的生活質量，IPG的放置位置應以不影響病人日常生活為宜，可放置于腹部脂肪較厚部位，但目前更多選擇放置于臀部，具體定位方式上文已經闡述。

臨床報道，SCS的主要并發(fā)癥主要為電極移位、電極連接不良、電極損壞、局部疼痛、切口血腫和感染，其中以設備相關并發(fā)癥為主，發(fā)生率達11%～36%，感染的發(fā)生率為3%～6.3%[9]。本試驗中，主要并發(fā)癥為電極移位，可能原因為硬膜外腔隙過大，植入初期電極在硬膜外腔存在輕微移位，為避免術后電極移位，所有病人植入兩根電極，并臥床48 h。2例病人術后出現一過性疼痛加重，均為下肢存在破潰的病人，可能原因為下肢血運改善后一過性炎癥反應加重。

本研究存在一定局限性：①樣本量較小的非對照試驗，由于SCS目前在國內費用較昂貴，且IPG等設備尚未納入醫(yī)保報銷范圍，盡管在臨床中觀察到理想的治療效果，但由于經濟原因尚未被病人廣范接受；②由于采用電話的方式進行隨訪，未記錄全部病人6個月內的經皮氧分壓和皮膚破潰病人的潰瘍愈合情況；③觀察時間為6個月，由于下肢缺血性疾病病人生存期相對較長，期待進一步高質量大樣本的對照研究盡快開展。

SCS可改善下肢缺血性疾病病人的疼痛，提高病人的睡眠和生活質量；改善下肢微循環(huán)，避免或延遲截肢；不良反應少，可安全有效的應用于臨床。