程淑芳　劉偉文　惠俊國　程星遙

[摘要] 目的 觀察富硒酵母與經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發(fā)性肝癌的臨床療效并評價其應用安全性。方法 選擇我院2016年11月～2018年5月收治的89例原發(fā)性肝癌患者為本次研究對象，按照患者入院后病床單雙號分為單號45例為對照組，雙號44例為觀察組;對照組采用TACE，觀察組在對照組的基礎上加富硒酵母口服，2個月后對比兩組患者療效及安全性。 結果 血硒含量：治療前兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），觀察組治療后血硒水平明顯高于治療前，與治療前、對照組治療后比較，差異有統計學意義（P<0.05）;血清VEGF水平：治療前兩組差異無統計學意義（P>0.05），觀察組治療后明顯高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），但與對照組治療后比較相對較低，差異有統計學意義（P<0.05）;KPS評分：治療前兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后觀察組下降幅度低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組不良反應情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 富硒酵母聯合TACE治療原發(fā)性肝癌能夠有效改善患者低硒狀態(tài)，抑制血清VEGF水平，控制腫瘤進展，且無嚴重不良反應，安全性高，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 富硒酵母;經肝動脈化療栓塞術;原發(fā)性肝癌;安全性

[中圖分類號] R735.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）01-0104-04

Clinical efficacy and safety of selenium-enriched yeast and TACE in the treatment of primary liver cancer

CHENG Shufang? ?LIU Weiwen? ?HUI Junguo? ?CHENG Xingyao

Department of Radiology， Lishui Central Hospital in Zhejiang Province， Lishui? ?323000，China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of selenium-enriched yeast and transcatheter arterial chemoembolization（TACE） in the treatment of primary liver cancer and to evaluate its application safety. Methods 89 patients with primary liver cancer admitted to our hospital from November 2016 to May 2018 were selected as the study subjects. According to the patients bed number， the patients were divided into two groups， 45 cases in the control group and 44 cases in the observation group. The control group was treated with TACE. The observation group was treated with selenium-enriched yeast orally on the basis of TACE. The efficacy and safety of the two groups were compared after 2 months. Results Selenium content in blood： There was no significant difference between the two groups before treatment（P>0.05）. The blood selenium level in the observation group after treatment was significantly higher than that before treatment， and that of the control group both after treatment， the difference was statistically significant（P<0.05）. Serum VEGF level： There was no significant difference between the two groups before treatment（P>0.05）. The VEGF level in the observation group after treatment was significantly higher than that before treatment， the difference was statistically significant （P<0.05）， and was significantly lower than that of the control group after treatment and the difference was statistically significant（P<0.05）. KPS score： There was no significant difference between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， the decrease of the observation group was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Adverse reactions： There was no significant difference between the control group and the observation group（P>0.05）. Conclusion Selenium-enriched yeast combined with TACE in the treatment of primary liver cancer can effectively improve the selenium level in patients， inhibit serum VEGF level， and control tumor progression， with no serious adverse reactions and high safety， which is worthy of clinical application.

[Key words] Selenium-enriched yeast; Transcatheter arterial chemoembolization; Primary liver cancer; Safety

原發(fā)性肝癌系指原發(fā)于肝細胞或肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，為臨床最常見惡性腫瘤之一[1]，因其起病隱匿性較強，潛伏期長，發(fā)展速度快，惡性程度高，容易侵襲與發(fā)生轉移，臨床預后差，患者往往在確診后只有很短的生存期。外科手術是治療原發(fā)性肝癌的主要手段與措施[2]，但早期癥狀不明顯，很難做到早發(fā)現早治療，雖然近些年針對高危人群與普通人群改進了篩查方法，提升了早期發(fā)現率，但是手術效果依然還有待提升，且術后并發(fā)癥及高復發(fā)率也限制了手術的臨床應用。因此，針對無法手術的患者只能通過化學治療、介入治療、放射治療、免疫治療來改善其臨床癥狀，提升生存質量，延長生存期[3]。經肝動脈化療栓塞術（Transhepatic arterial chemoembolization，TACE）是當前公認的非手術治療原發(fā)性肝癌的首選治療方法，其具有微創(chuàng)、靶向性高等優(yōu)勢，能夠對腫瘤發(fā)展起到良好的抑制作用。但TACE治療方法依然存在一定禁忌證，且對肝癌無法起到根治效果，復發(fā)率較高，因此，當前一般均采用聯合應用其他治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2016年11月～2018年5月收治的89例原發(fā)性肝癌患者為本次研究對象，按照患者入院后病床單雙號分為單號45例為對照組，雙號44例為觀察組。對照組中，男31例，女14例;年齡36～71歲，平均（52.4±4.1）歲。觀察組中，男32例，女12例;年齡34～72歲，平均（52.6±4.3）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經過病理組織學確診的原發(fā)性肝癌患者;②患者甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）≥400 μg/L時間超過1個月或AFP≥200 μg/L時間超過2個月者;③存在明顯手術禁忌或拒絕接受手術治療者;④經確診未發(fā)現肝外轉移者;⑤生存期預計≥3個月者;⑥患者主要臟器功能正常者;⑦患者自愿參與本次研究且簽署知情同意書者。

排除標準：①患者合并嚴重心、腦、腎、血液疾病，存在嚴重感染，無法耐受治療;②患者處于妊娠期、哺乳期;③患者過敏試驗對本次研究所用藥物存在過敏;④患者合并精神疾病，無法配合治療;⑤患者正處于其他抗腫瘤療程中或在其他相關治療后時間不足3個月;⑥非自愿參與本次研究。

本次研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準開展，所有患者均對本次研究知情同意且自愿簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 對照組? 采用TACE治療，采用Seldinger法經皮動脈化療栓塞，奧沙利鉑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093811）50 mg/m2+鹽酸吡柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20045983）3050 mg/m2，采用超液態(tài)碘油0.2 mL/kg，常規(guī)治療，術后常規(guī)保肝、抑酸、防感染治療。4周為1個療程，每個療程可根據患者實際情況延后5～10 d，合計治療2個療程。

1.3.2 觀察組? 在對照組的基礎上加富硒酵母（牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H1094 0161）口服，硒含量50 mg/片，6片/d，連續(xù)用藥2個月。

1.4 觀察指標

比較兩組患者治療前后血硒含量、血清血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、體力狀況評分及不良反應情況。

血硒含量測定，治療前、后清晨抽取空腹靜脈血，采用島津高效液相色譜儀（Essentia LC-15C，日本島津制作所）進行測定;血清VEGF采用全自動酶標儀、全自動洗板儀（美國寶特公司），配套試劑：中性PBS洗滌液（武漢博士德生物工程有限公司），治療前、后清晨抽取空腹靜脈血，嚴格按照相關說明書進行測定;體力狀況評分采用卡氏評分（KPS功能狀態(tài)評分，以下簡稱KPS評分）[4]，KPS評分分值10～100分，根據患者實際情況進行評定，10分代表重危、臨近死亡，100分代表正常、無臨床正常與體征，分數越低代表患者情況越差。不良反應情況：主要包括在治療過程中出現的惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、肝功能異常等，發(fā)現則記錄。

1.5 統計學方法

本次研究數據均采用SPSS13.0軟件進行數據處理分析，其中計數資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，進行正態(tài)分布測定，進行方差齊性檢驗，方差齊則采用t檢驗，方差不齊則采用秩和檢驗，所得統計學結果以P>0.05為差異無統計學意義，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血硒水平變化比較

治療前兩組患者血硒水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后對照組血硒水平與治療前比較有所降低，但差異無統計學意義（P>0.05），觀察組治療后血硒水平明顯高于治療前，與治療前、對照組治療后比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血清VEGF水平變化比較

治療前兩組患者血清VEGF水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后對照組VEGF水平與治療前比較明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組治療后血清VEGF水平明顯高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），但與對照組治療后數據比較，血清VEGF水平相對較低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后KPS評分比較

治療前兩組患者KPS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組患者KPS評分數據均有所下降，觀察組下降幅度低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療中不良反應情況比較

對照組治療中發(fā)生不良反應11例，發(fā)生率為24.44%;觀察組治療中發(fā)生不良反應14例，發(fā)生率為31.82%，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

硒是人體內一種不可或缺的微量元素，其是多種蛋白質、酶的重要組成部分。有研究發(fā)現，惡性腫瘤患者體內硒含量水平是遠遠低于正常人的，且在攝入硒元素不足地區(qū)，TACE治療能夠導致腫瘤局部缺氧惡性腫瘤發(fā)病率增加，且死亡率也會增加。有研究發(fā)現[5]，不同的硒化合物能夠對腫瘤細胞增殖與促進、誘導腫瘤細胞凋亡產生不同抑制作用，納米硒會對谷胱甘肽與硫氧還蛋白系統產生破壞作用，產生活性氧，從而發(fā)揮抗腫瘤效果。

原發(fā)性肝癌是臨床常見惡性腫瘤之一，具有高發(fā)病率與高死亡率，未經治療患者存活率低于20%，經過針對性治療后局限期患者生存率在75%以上[6]。TACE是當前公認原發(fā)性肝癌非手術治療的首選方式，其是通過肝動脈使導管選擇性進入供應腫瘤動脈，將化療藥物與栓塞藥物注入其中，從而阻塞腫瘤供應血動脈，促使腫瘤組織因缺血壞死[7]。當前有許多研究報道證實VEGF介導下的腫瘤血管再生是TACE療法的重要影響因素之一[8-9]，TACE療法在阻塞腫瘤供應血動脈后，在局部缺氧環(huán)境下，會促使腫瘤分泌產生VEGF，從而建立新血管，導致腫瘤的轉移、復發(fā)[10]。因此，在充分發(fā)揮TACE臨床價值的同時找尋抗血管生成與直接滅殺腫瘤細胞，毒副作用小的藥物，配合TACE進一步提升療效，是目前急需解決的問題。

本次研究結果顯示，治療前兩組患者血硒水平差異無統計學意義，治療后對照組血硒水平與治療前比較有所降低，但差異無統計學意義，觀察組治療后血硒水平明顯高于治療前，與治療前、對照組治療后數據比較差異有統計學意義，這是因為硒是人體必須的微量元素[11]，富硒酵母是一種補硒藥物，通過口服可以有效提升體內硒水平。本次研究結果顯示，治療前兩組患者血清VEGF水平差異無統計學意義，治療后對照組VEGF水平與治療前比較明顯升高，差異有統計學意義，觀察組治療后血清VEGF水平明顯高于治療前，差異有統計學意義，但與對照組治療后數據比較血清VEGF水平相對較低，差異有統計學意義。這與目前報道結果符合，原因為原發(fā)性肝癌患者經過TACE治療后，動脈血供減少，局部環(huán)境缺氧而刺激釋放大量VEGF，但是觀察組治療后VEGF水平低于對照組，這可能與以下因素相關：①抗氧化作用[12];這是因為硒的抗氧化作用機制是目前普遍認為作用于腫瘤的機制。自由基是引發(fā)細胞突變導致癌變的主要因素之一[13]，谷胱甘肽過氧化物酶是一種重要的自由基清除劑，而硒是谷胱甘肽過氧化物酶的必要組成成分，能夠在一定程度上消除過氧化物的氧化性損傷，其次還能夠充分利用谷胱甘肽的還原作用達到抗氧化性損傷的目的。②調節(jié)機體免疫功能;惡性腫瘤的發(fā)生與轉移與機體的免疫功能關系十分密切，有研究[14]發(fā)現硒能夠對機體的免疫功能產生影響，機體內硒水平過低會引發(fā)免疫功能下降，適當補充硒含量能夠提升機體淋巴細胞活性與增殖能力，從而增強抗腫瘤作用[15-16]。③介入致癌物質代謝，促進凋亡;致癌物質能夠引發(fā)遺傳DNA發(fā)生突變從而致癌，硒能夠作用于致癌物，使其活性下降，從而腫瘤基因突變性下降;同時，硒能夠誘導細胞循環(huán)蛋白出現改變，對半胱氨酸蛋白酶直接活化，從而破壞細胞分裂周期，促使DNA合成下降，促使腫瘤細胞凋亡[17]。本次研究結果顯示，治療前兩組患者KPS評分比較差異無統計學意義，治療后兩組患者KPS評分數據均有所下降，觀察組下降幅度低于對照組，數據比較差異有統計學意義，這說明對原發(fā)性肝癌患者開展TACE治療同時聯合富硒酵母，不會對患者體力狀態(tài)造成不良影響[18]。同時，本次研究發(fā)現兩組患者在治療過程中均出現不同程度不良反應，但是未出現嚴重不良事件，不良反應的發(fā)生可能與化療藥物本身所致的不良反應相關[19-20]，說明富硒酵母聯合TACE治療原發(fā)性肝癌不會產生嚴重不良事件，治療方法是安全可行的。

本次研究中探討了硒與肝癌之間的密切關系，當前對于硒及其化合物能夠抑制腫瘤發(fā)展已經達成共識，但是機體需要硒含量，補充硒劑量，硒對不同腫瘤的作用還有待進行深入研究。

[參考文獻]

[1] 張金坤，王燕燕.原發(fā)性肝癌發(fā)生機制及其治療的研究進展[J].中國藥房，2015，26（29）：4171-4173.

[2] Forat Swaid，Darrell Downs，Alexander S. Rosemurgy. A practical approach to liver metastasis from unknown primary cancer：What surgeons need to know[J]. Cancer Genetics，2016，209（12）：559-566.

[3] 侯帥，樊琳琳，戴光榮.非手術治療原發(fā)性肝癌研究進展[J].實用肝臟病雜志，2016，19（2）：249-252.

[4] 孫燕，趙平.臨床腫瘤學進展[M].北京：中國協和醫(yī)科大學聯合出版社，2005：178-179.

[5] Ling Kong，Qing Yuan，Huarui Zhu，et al. The suppression of prostate LNCaP cancer cells growth by Selenium nanoparticles through Akt/Mdm2/AR controlled apoptosis[J].Biomaterials，2011，32（27）：6515-6522.

[6] 楊婉婷，侯恩存.原發(fā)性肝癌治療的研究進展[J].現代腫瘤醫(yī)學，2016，24（21）：3495-3499.

[7] 王海增，陳紅娜，宋太民.TACE聯合射頻消融術治療巨塊型肝癌臨床療效分析[J].湖北科技學院學報（醫(yī)學版），2018，32（5）：390-393.

[8] Taiki Matsui，Takashi Shigeta，Masashiro Umeda，et al. Vascular endothelial growth factor C （VEGF-C） expression predicts metastasis in tongue cancer[J]. Oral Surgery，Oral Medicine，Oral Pathology and Oral Radiology，2015， 120（4）：436-442.

[9] Carlotta Tacconi，Carmen Correale，Alessandro Gandelli，et al.Vascular endothelial growth factor C disrupts the endothelial lymphatic barrier to promote colorectal cancer invasion[J]. Gastroenterology，2015，148（7）：1438-1451，e8.

[10] 楊煥剛，李兆芳.恩度聯合經肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌患者的臨床療效及對患者血管新生的影響[J].現代腫瘤醫(yī)學，2018，26（22）：3617-3621.

[11] 李軍，張忠誠.微量元素硒與人體健康[J].微量元素與健康研究，2011，28（5）：59-63.

[12] 黃志堅，林藩平，邱承亮，等.富硒酵母對奶?？寡趸芰兔庖吖δ艿挠绊慬J].營養(yǎng)學報，2004，26（1）：27-30.

[13] 鄭榮梁，王春明，林昌俊，等.DNA瞬態(tài)損傷的快速修復阻斷癌變最早事件的發(fā)展[J].生物物理學報，2012， 28（3）：185-199.

[14] 沈玉先，魏偉，黃強，等.富硒酵母對阻塞性黃疸大鼠的免疫調節(jié)作用[J].中國藥學雜志，2002，37（1）：22-25.

[15] 張國蓉，王燕，劉安軍.富硒酵母對CC14肝損傷小鼠免疫功能的影響[J].細胞與分子免疫學雜志，2009，25（2）：118-122.

[16] 仲崇華，王康寧，姚鵑，王立志.不同硒源對斷奶仔豬生產性能、免疫指標及硒利用率的影響[J].飼料工業(yè)，2008，（5）：20-24.

[17] 尹紅星，張殊佳，鄭學仿，等.硒的抗腫瘤作用研究綜述[J].大連大學學報，2008，29（6）：18-25.

[18] 趙洪進，劉佩紅，沈素芳，等.富硒麥芽對二乙基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝癌發(fā)生、發(fā)展的影響[J].上海畜牧獸醫(yī)通訊，2011，11（3）：10-11.

[19] 丁俊.富硒酵母聯合TACE治療原發(fā)性肝癌短期臨床療效的觀察[D].湖北民族學院，2018.

[20] 殷曰帥，胡效坤.TACE聯合CT引導下微波消融治療肝細胞肝癌的臨床應用[J].中華介入放射學電子雜志，2018，6（4）：293-296.

（收稿日期：2019-03-09）