周杰，李佳美，胡瑞康，江倩，汪作為，張懿

抑郁癥是一類常見(jiàn)的精神疾病，因其高患病率、高致殘性和高疾病負(fù)擔(dān)等特征成為困擾全球的健康問(wèn)題。當(dāng)前抑郁癥的治療以藥物治療為主，但是仍有部分患者治療效果不佳。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一種新興的非侵入性治療技術(shù)，具有改善抑郁癥狀、恢復(fù)患者認(rèn)知功能及睡眠質(zhì)量等特點(diǎn)，能夠有效彌補(bǔ)藥物治療的不足，在臨床治療上起到越來(lái)越重要的作用[1-3]。

rTMS的作用原理是通過(guò)電磁轉(zhuǎn)換將電流轉(zhuǎn)化為磁信號(hào)穿過(guò)顱骨，再轉(zhuǎn)化為電流信號(hào)刺激大腦皮質(zhì)組織以促進(jìn)或抑制特定區(qū)域，對(duì)大腦有廣泛的影響[4]。本文將從神經(jīng)遞質(zhì)及受體、大腦神經(jīng)環(huán)路與神經(jīng)可塑性、腦血流量與大腦免疫等角度綜述rTMS治療抑郁癥的神經(jīng)生物機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 rTMS對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的影響

rTMS對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控是其發(fā)揮抗抑郁效果的重要機(jī)制。陳運(yùn)平等[5]發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS作用于慢性應(yīng)激大鼠后，大鼠額葉皮質(zhì)、海馬及下丘腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)含量、海馬與紋狀體內(nèi)多巴胺明顯下降。Zangen等[6]采用微透析技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，伏核的多巴胺和谷氨酸水平都得到了明顯的提升。通過(guò)1H-MR光譜學(xué)技術(shù)對(duì)加速高頻(aHF)-rTMS的神經(jīng)化學(xué)作用研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)濃度減少，γ-氨基丁酸(GABA)濃度升高。安影丹等[7]對(duì)腦卒中后癲癇合并焦慮抑郁共病患者的研究發(fā)現(xiàn)，rTMS可以升高血清去甲腎上腺素(NE)濃度，有助于焦慮抑郁癥狀的改善。抑郁癥患者雙側(cè)前額葉皮質(zhì)N-22乙酰天門冬氨酸(NAA)和左側(cè)前額葉谷氨酸(Glu)含量降低，高頻和低頻rTMS治療能夠提高抑郁癥患者雙側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA和左側(cè)前額葉Glu含量；這是rTMS治療抑郁癥的潛在機(jī)制之一[8]。

rTMS調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)含量的同時(shí)也會(huì)改變遞質(zhì)受體含量。Ben-Shachar等[9]利用高頻rTMS刺激抑郁大鼠，發(fā)現(xiàn)額葉皮質(zhì)中β腎上腺素受體含量上調(diào)，額葉皮質(zhì)的5-HT2受體含量下調(diào)，其他腦區(qū)5-HT2受體的含量無(wú)顯變化。這些由rTMS誘導(dǎo)的遞質(zhì)與遞質(zhì)受體的選擇性改變不同于藥物治療途徑，提示rTMS具有獨(dú)特的抗抑郁機(jī)制。

5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(SLC6A3)異常是誘發(fā)是抑郁癥發(fā)生的重要因素之一，其啟動(dòng)子區(qū)域包含負(fù)責(zé)基因的轉(zhuǎn)錄的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白連接的多態(tài)性區(qū)域(5-HTTLPR)[10]。5-HTTLPR有兩種等位基因，即短(S)和長(zhǎng)(L)基因。Beuzon等[11]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS 可以加強(qiáng)LL基因型患者服用5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)的療效；提出基因檢測(cè)用于預(yù)測(cè)rTMS對(duì)抑郁癥患者的療效。

2 rTMS對(duì)大腦神經(jīng)環(huán)路和神經(jīng)可塑性的影響

神經(jīng)環(huán)路是由腦內(nèi)不同性質(zhì)和功能的神經(jīng)元通過(guò)各種形式的復(fù)雜連接所構(gòu)成，是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的組成單元。重度抑郁癥的典型特征包括腦功能連接紊亂、腦電的節(jié)律性振蕩破壞以及跨腦區(qū)的協(xié)調(diào)功能失衡，其中振蕩活動(dòng)在調(diào)節(jié)思維、記憶、情緒、腦血流量和神經(jīng)遞質(zhì)水平等方面起著重要作用，恢復(fù)抑郁相關(guān)腦區(qū)的正常振蕩模式是治療抑郁癥的關(guān)鍵。rTMS可以增強(qiáng)特定腦通路中的神經(jīng)可塑性，實(shí)現(xiàn)丘腦皮質(zhì)振蕩功能的重置、大腦管理的規(guī)范化以及內(nèi)在大腦節(jié)律的再度出現(xiàn)，最終恢復(fù)大腦的正常功能。Richieri等[12]通過(guò)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描發(fā)現(xiàn)，只有抑郁癥患者在左側(cè)前額葉皮質(zhì)和右側(cè)小腦之間表現(xiàn)出強(qiáng)連接性，在經(jīng)rTMS治療后才會(huì)產(chǎn)生較好的療效。神經(jīng)連通性改變?cè)诳挂钟魴C(jī)制中具有重要作用，不過(guò)rTMS并不改變整體的神經(jīng)連通性。Taylor等[13]通過(guò)靜息狀態(tài)功能磁成像檢測(cè)rTMS作用前后情感網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)連通性發(fā)現(xiàn)，刺激組與偽刺激組在抗抑郁療效和連通性改變上無(wú)明顯差異。另外，無(wú)論是刺激組還是偽刺激組，抗抑郁效果良好的患者均有神經(jīng)連通性改變，而無(wú)效患者的神經(jīng)連通性沒(méi)有發(fā)生改變。腦區(qū)之間通過(guò)皮質(zhì)和皮質(zhì)下連接，這些連接的神經(jīng)可塑性改變是抑郁癥發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。研究[14]認(rèn)為rTMS治療抑郁癥的機(jī)制在于對(duì)突觸信號(hào)的長(zhǎng)期作用，并進(jìn)而引發(fā)皮質(zhì)可塑性的持續(xù)改變。神經(jīng)影像學(xué)研究[15-16]表明， rTMS治療后，活躍的腦區(qū)不僅是DLPFC，還有膝下前扣帶回和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)。由于磁刺激的有效深度不能到達(dá)膝下前扣帶回和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)，并不能引起后述兩區(qū)域的去極化，因此該區(qū)域的興奮不是由rTMS直接刺激引起的，而是通過(guò)神經(jīng)突觸連接間接刺激引起的。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)在基因結(jié)構(gòu)和功能上高度保守，在腦發(fā)育和突觸可塑性中起重要作用[17]。費(fèi)鵬鴿等[18]發(fā)現(xiàn)rTMS能夠增加海馬BDNF的表達(dá)，促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生，改善慢性輕度不可預(yù)見(jiàn)性應(yīng)激抑郁模型大鼠的抑郁樣行為。蘇牟瀟等[19]的臨床研究使用15 Hz高頻rTMS治療抑郁癥患者發(fā)現(xiàn)，治療后患者血清BDNF含量顯著升高。在重度抑郁障礙患者中，rTMS也可以提高血清BDNF的含量[20]。肖樂(lè)等[21]發(fā)現(xiàn)給予難治性抑郁癥患者深部rTMS后，海馬BDNF含量與抑郁癥的改善成正比，并提示BDNF可能參與神經(jīng)可塑性的調(diào)控，促進(jìn)慢性應(yīng)激下神經(jīng)細(xì)胞的新生。

綜上所述，rTMS通過(guò)改變BDNF的含量和特定腦區(qū)連接的強(qiáng)弱來(lái)調(diào)控神經(jīng)可塑性，對(duì)抑郁癥患者產(chǎn)生長(zhǎng)效的作用。

3 rTMS對(duì)腦血流量和大腦免疫的影響

Shang等[22]利用20 Hz rTMS刺激年輕抑郁癥患者DLPFC后發(fā)現(xiàn)，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中腦血流量發(fā)生再分布，表現(xiàn)為左內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)與海馬腦血流量升高，楔前葉和小腦中腦血流量降低。因此高頻rTMS的抗抑郁機(jī)制可能是通過(guò)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的腦血流量重新分布。

Kito等[23]通過(guò)單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)體層攝影發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者局部腦血流量下降，包括雙側(cè)前額、前腦島、右膝下扣帶回和左頂葉皮質(zhì)。低頻rTMS刺激DLPFC的抗抑郁效果與同側(cè)膝下扣帶在邊緣-旁邊緣區(qū)域中的腦血流量呈負(fù)相關(guān)，和異側(cè)基底的腦血流量呈正相關(guān)。鄭修元等[24]發(fā)現(xiàn)大鼠腦血流量變化對(duì)rTMS呈強(qiáng)度依賴性，頻率影響不明顯，刺激后血流量變化無(wú)后續(xù)效應(yīng)。rTMS改善了抑郁癥患者的腦血流量，可以增加供氧和供能，不過(guò)這種效果不能夠持續(xù)。

抑郁癥患者細(xì)胞因子增多，免疫激活，血漿中白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、γ-干擾素增加[25]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)免疫激活及細(xì)胞因子增多可使動(dòng)物出現(xiàn)抑郁樣行為。rTMS可能通過(guò)抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)以緩解抑郁癥狀[26]。還有研究[27]發(fā)現(xiàn)rTMS 干預(yù)可以改善抑郁模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能,其機(jī)制與rTMS增加大鼠海馬CA3區(qū)突觸素(SYP)的表達(dá)有關(guān)。

抑郁癥是困擾人類發(fā)展的重要疾病，其病理生理改變涉及腦結(jié)構(gòu)異常、下丘腦-垂體功能異常、神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙、細(xì)胞因子代謝障礙等復(fù)雜因素[28]。藥物治療是當(dāng)今治療抑郁癥的主流，但是其不良反應(yīng)大、覆蓋人群少等缺點(diǎn)也日益顯現(xiàn)。rTMS作為一種新興的物理治療方式，對(duì)輕中度抑郁癥和部分重度抑郁癥有良好的治療效果，并具有無(wú)創(chuàng)、安全、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。rTMS能夠改善抑郁癥患者的負(fù)性認(rèn)知，促進(jìn)其抑郁情緒恢復(fù)，并降低抑郁癥患者自殺風(fēng)險(xiǎn)，改善藥物治療后抑郁癥殘留癥狀[29-31]。

rTMS治療抑郁癥的機(jī)制與藥物治療有相似的地方，二者均能糾正大腦內(nèi)兒茶酚胺及其受體的含量，改變血流量和營(yíng)養(yǎng)因子含量，改善大腦營(yíng)養(yǎng)和發(fā)育并降低腦內(nèi)炎癥因子含量。但是rTMS的抗抑郁機(jī)制有更多獨(dú)特的地方，比如rTMS能夠激活多個(gè)腦區(qū)，包括左側(cè)前額葉皮質(zhì)、膝下前扣帶回、基底神經(jīng)節(jié)、海馬回等，并增加前扣帶皮質(zhì)厚度，增大刺激側(cè)海馬的體積，產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)可塑性改變[32]。rTMS對(duì)丘腦、左側(cè)前額葉皮質(zhì)與小腦之間的連通性以及大腦節(jié)律改變是研究的重點(diǎn)之一。在臨床應(yīng)用上，rTMS還有許多需要優(yōu)化的方面。以往利用rTMS刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的反應(yīng)性來(lái)確定患者閾值的方式存在著很大的偏差，因此在治療參數(shù)確定上，需要有發(fā)展更好的方式。近年來(lái)隨著對(duì)抑郁基因研究的不斷深入，rTMS對(duì)基因的影響也得到了肯定。未來(lái)可以將基因檢測(cè)運(yùn)用到臨床診療中，促進(jìn)個(gè)體化治療。目前，由于成本和技術(shù)多方面限制，對(duì)rTMS治療抑郁癥的神經(jīng)生物機(jī)制方面的研究存在樣本量小、條件控制不統(tǒng)一等問(wèn)題，今后應(yīng)設(shè)計(jì)更多多中心、大樣本、雙盲的隨機(jī)對(duì)照研究。