杜藝煒，王高華，王惠玲，肖玲

從2005年到2015年，抑郁障礙(MDD)患病率增加了18.4%，根據(jù)目前趨勢(shì)估計(jì)抑郁癥將是全球致殘的主要原因[1]。MDD患者經(jīng)常伴有軀體癥狀[2-3]，如胸悶、胃脹、軀體疼痛等。這些抱怨通常是患者初次就診的主要原因。在嚴(yán)重病例中，自主神經(jīng)功能障礙是包括MDD在內(nèi)的各種精神疾病常見特征[4]。研究[5]認(rèn)為，導(dǎo)致軀體癥狀的原因是自主神經(jīng)功能障礙不平衡，即交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增加和副交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)減少。此外，研究[6-7]發(fā)現(xiàn)軀體癥狀作為MDD患者的預(yù)測(cè)因素出現(xiàn)，表明軀體癥狀的存在與抑郁的程度及預(yù)后有關(guān)。

交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)是自主神經(jīng)功能障礙兩個(gè)主要分支。交感神經(jīng)系統(tǒng)為身體應(yīng)對(duì)緊張或緊急情況做準(zhǔn)備，如打架或逃跑；而副交感神經(jīng)系統(tǒng)在正常情況下控制身體過程[8]。

1 MDD與心率變異性(HRV)

HRV被定義為兩次心跳之間的變化，通常用心電圖來測(cè)量，它廣泛用于檢測(cè)自主神經(jīng)功能障礙的相關(guān)研究[9]。HRV被認(rèn)為反映了人體對(duì)微妙的環(huán)境挑戰(zhàn)和變化的反應(yīng)能力，較高的HRV意味著自主神經(jīng)功能應(yīng)對(duì)變化的心理、社會(huì)和物理環(huán)境有良好的靈活性。HRV的測(cè)量相對(duì)便宜、無創(chuàng)，并且大量研究表明MDD和心血管疾病間存在雙向聯(lián)系，心血管疾病影響著MDD的發(fā)生與發(fā)展，另外心血管疾病也被認(rèn)為是MDD的繼發(fā)癥狀[10]。HRV增高反映心臟功能正常，降低反映的是自主神經(jīng)功能不靈活，并且隨著時(shí)間的推移可能會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[11]?？v向研究[12]表明，MDD患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加了近兩倍，而死于心臟事件的可能性增加了近3倍。HRV低甚至被證明可以預(yù)測(cè)那些沒有心血管疾病病史的患者未來的心血管不良事件[13]。

1.1 HRV的測(cè)量 HRV 的記錄和分析分為靜態(tài)(時(shí)間為數(shù)分鐘)和動(dòng)態(tài)分析(時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)24 h)。HRV評(píng)估方法分為時(shí)域、頻域和非線性分析。常用的時(shí)域指標(biāo)有正常R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、相鄰R-R 間期的均方根(RMMSD)以及相鄰R-R 間期大于50 ms 占R-R 間期總數(shù)的百分比(PNN50)等。SDNN可以反映交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)。RMSSD和PNN50是副交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的高度特異性指標(biāo)[14]。常用的頻域指標(biāo)有總域值(TP)、低頻成分(LF)、高頻成分(HF)以及低頻高頻比(LF/HF)。低頻功率(0.04～0.15 Hz)由交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)，高頻功率(0.15～0.40 Hz)主要由副交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)。LF/HF用來評(píng)估心臟活動(dòng)期間兩個(gè)自主神經(jīng)分支的相對(duì)平衡[4]。非線性動(dòng)力學(xué)方法的核心思想是測(cè)量心率信號(hào)中所包含的信息量(復(fù)雜性或不規(guī)則性)，具體指標(biāo)包括熵(Entropy)和龐加萊圖(Poincaré plot)等。

時(shí)域、頻域和非線性動(dòng)力學(xué)指標(biāo)各有優(yōu)缺點(diǎn)。時(shí)域指標(biāo)計(jì)算方法簡(jiǎn)單直觀，是最為便捷的指標(biāo)，但不易區(qū)分交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)；頻域指標(biāo)采用頻譜分析，方法略為復(fù)雜，但優(yōu)點(diǎn)在于高頻成分可較好反映副交感神經(jīng)系統(tǒng)中迷走神經(jīng)的活動(dòng)，低頻成分可反映交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的共同活動(dòng)，低頻/高頻比可反映交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的平衡性，目前應(yīng)用范圍最廣；非線性指標(biāo)可揭示心臟自主調(diào)節(jié)系統(tǒng)的復(fù)雜性特點(diǎn)，但其生理意義尚不明確，因而仍未得到普遍使用。

1.2 尤因?qū)嶒?yàn) 尤因?qū)嶒?yàn)(Ewing test)是心血管自主反應(yīng)性的臨床自主測(cè)試，已經(jīng)成為一種標(biāo)準(zhǔn)工具，用于檢查自主神經(jīng)功能和模擬評(píng)估MDD的應(yīng)激反應(yīng)，并且不需要昂貴的或特定的設(shè)備[15-16]。尤因試驗(yàn)分為4個(gè)基本環(huán)節(jié):①靜息狀態(tài)：受試者采取坐立位，靜息狀態(tài)自主呼吸4 min; ②深呼吸狀態(tài)：患者吸氣屏住呼吸5 s，然后呼氣再屏住呼吸5 s，重復(fù)6次，共1 min的深呼吸狀態(tài); ③Valsalva試驗(yàn)：受試者保持呼吸15 s，呼氣放松15 s，重復(fù)3次，共90 s; ④站立狀態(tài)：受試者采取站立位，保持2 min自主呼吸。試驗(yàn)中每個(gè)狀態(tài)之間，參與者有30 s放松和調(diào)整時(shí)間。整個(gè)尤因試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間為10 min。

1.3 MDD患者HRV的改變 與健康個(gè)體相比，MDD患者自主神經(jīng)功能異常表現(xiàn)為自主神經(jīng)張力的改變，導(dǎo)致副交感神經(jīng)活動(dòng)減少，交感神經(jīng)活動(dòng)增加，自主神經(jīng)功能失衡，HRV參數(shù)(如LF、HF、SDNN、RMSSD及PNN50)降低[17-18]。

兩項(xiàng)薈萃分析[18-19]已經(jīng)證明HRV與成人MDD有關(guān);但也有觀點(diǎn)認(rèn)為抗抑郁藥是導(dǎo)致MDD患者HRV降低的主要事由[20-21]；還有研究[19]認(rèn)為，雖然使用三環(huán)抗抑郁藥(TCA)與HRV大幅降低有關(guān)，但其他抗抑郁藥包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)并未發(fā)現(xiàn)對(duì)HRV產(chǎn)生影響。

Ewing測(cè)試中，正常對(duì)照組靜息狀態(tài)下自主神經(jīng)功能平衡[22-23]；在深呼吸和Valsalva試驗(yàn)狀態(tài)下，人處于應(yīng)激狀態(tài)，可導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡，其中副交感神經(jīng)活動(dòng)占主導(dǎo)地位[24-25]；在站立狀態(tài)下，心率加快，交感神經(jīng)活動(dòng)增加，副交感神經(jīng)活動(dòng)減少。

通過時(shí)域、頻域和非線性動(dòng)態(tài)的測(cè)量[18-19]，MDD患者的HRV明顯低于健康個(gè)體。在靜息狀態(tài)下，MDD患者HRV參數(shù)如HF低于健康個(gè)體；表明了交感神經(jīng)激活減少[26]；在深呼吸和Valsalva試驗(yàn)狀態(tài)下，與MDD患者副交感神經(jīng)活性相對(duì)應(yīng)參數(shù)如SDNN、RMSSD等都遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于健康個(gè)體；這一結(jié)果也證實(shí)了在長(zhǎng)期抑郁狀態(tài)下出現(xiàn)副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。當(dāng)MDD患者副交感神經(jīng)系統(tǒng)受刺激時(shí)不能像健康人那樣激活增加；在站立狀態(tài)下，MDD患者的LF/HF高于健康個(gè)體。由于LF/HF反映自主神經(jīng)功能平衡；提示MDD患者交感神經(jīng)激活增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)與副交感神經(jīng)系統(tǒng)平衡紊亂。

2 MDD與胃動(dòng)力

有研究[27]表明，胃腸道癥狀與MDD和焦慮癥密切相關(guān)；MDD患者經(jīng)常伴有自主神經(jīng)功能紊亂癥狀[28]，并且與貝克抑郁自評(píng)量表(BDI)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表(MADRS)評(píng)估的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。應(yīng)用胃電圖評(píng)估MDD患者胃運(yùn)動(dòng)的研究[28]表明，胃肌電活動(dòng)發(fā)生了變化。

2.1 胃電圖 胃電圖通過使用皮膚電極測(cè)量胃肌電活動(dòng)；信號(hào)包含慢波(電控活動(dòng))和脈沖活動(dòng)。采用自適應(yīng)運(yùn)行譜分析法測(cè)定胃肌電活動(dòng)百分比。在禁食一夜之后，研究人員在早上對(duì)患者進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。記錄空腹?fàn)顟B(tài)下胃電圖30 min，然后在標(biāo)準(zhǔn)餐(300千卡)消化過程中再記錄30 min。

胃節(jié)律失常包括胃動(dòng)過緩、胃動(dòng)過速和胃無節(jié)律。胃動(dòng)過緩，主要與迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)，是由位于胃體的正常起搏頻率降低引起的。胃動(dòng)過速和胃無節(jié)律比例增加可能與交感神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)。主頻率(ICDF)的不穩(wěn)定系數(shù)和主功率(ICDP)是胃電峰穩(wěn)定性指標(biāo)，反映胃慢波變化。慢波耦合的百分比是兩個(gè)胃電圖通道間耦合的度量，定義為記錄慢波耦合的時(shí)間段數(shù)與總段數(shù)之比；它是胃中下段收縮頻率和傳播方向的最終決定因素。

有研究[28-29]發(fā)現(xiàn)，MDD患者胃動(dòng)過緩減少；反映了腸神經(jīng)系統(tǒng)迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)減少；而MDD患者胃動(dòng)過速增加，是交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的反映，是由于位于胃竇外部起搏活動(dòng)引起，起搏活動(dòng)位于胃腔內(nèi)，向后傳播至胃體。另有研究[30]發(fā)現(xiàn)，胃動(dòng)過速與自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評(píng)分呈正相關(guān)，表明胃動(dòng)過速與飽腹感、上腹部不適和惡心感有關(guān)；腹瀉或出汗等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與交感神經(jīng)調(diào)節(jié)增強(qiáng)有關(guān)，而口干或便秘等癥狀則被認(rèn)為與副交感神經(jīng)功能減弱有關(guān)。SSRI、5-羥色胺和去甲腎上腺素選擇性再攝取抑制劑(SNRI)等抗抑郁藥對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)的影響的相關(guān)研究目前較少。

2.2 呼氣試驗(yàn)13C-呼氣試驗(yàn)檢查胃功能前11 h 需要限制食物、液體、藥物和尼古丁的攝入。檢查在早上開始，第1次呼吸樣本的值為參考值;在此之后，給患者300 ml測(cè)試飲料，其中溶解了100 mg13C-乙酸鈉。該飲料必須在2 min內(nèi)飲用，然后在3 h內(nèi)每隔15 min收集12個(gè)呼吸樣本。利用同位素選擇性非色散紅外光譜(NDIRS)計(jì)算呼吸樣品中CO2的同位素比值12CO2/13CO2。

研究[31]顯示，MDD患者胃排空最大速率(Tmax)和胃半排空時(shí)間(T1/2b)明顯晚于對(duì)照組，說明MDD患者胃整體運(yùn)動(dòng)緩慢；與無自主神經(jīng)系統(tǒng)胃腸癥狀的MDD患者相比，有自主神經(jīng)系統(tǒng)胃腸癥狀的MDD患者胃排空無明顯延遲；持續(xù)時(shí)間與Tmax或T1/2b無顯著相關(guān)性；MDD嚴(yán)重程度(BDI和HAMD評(píng)分)與Tmax呈負(fù)相關(guān)。研究[32]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀往往會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生變化，不再主要與情緒有關(guān)，而是與軀體癥狀狀態(tài)有關(guān)；老年MDD患者明顯比年輕患者有更多的自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但沒有明顯的胃排空延遲[31]。

3 總結(jié)與展望

對(duì)于伴隨自主神經(jīng)系功能紊亂的MDD患者，早期診斷和早期治療是必要和關(guān)鍵的。目前診斷MDD主要通過醫(yī)生主觀評(píng)價(jià)和量表評(píng)估相結(jié)合；因此，應(yīng)該建立一種客觀的方法來診斷MDD。目前尚缺乏通過自主神經(jīng)功能變化診斷MDD的相關(guān)研究。更好地了解MDD所特有的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能變化將能為診斷和治療MDD提供指導(dǎo)，這可能進(jìn)一步降低MDD患心血管疾病和其他身體健康問題的風(fēng)險(xiǎn)。