韓笑 代文娟 郝中堅 李靜文 劉沛 齊昊

動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、心力衰竭(心衰)等心血管并發(fā)癥是導致2型糖尿病(T2DM)患者死亡的主要原因之一。2014年，非胰島素依賴的新型降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑被批準上市，其通過高選擇性抑制SGLT-2、減少腎小管對葡萄糖的重吸收，從尿液中直接排出過量的葡萄糖而發(fā)揮降糖作用，為血糖控制不佳的T2DM患者提供了新選擇。CANVAS、CVD-REAL、CVD-REAL2、DECLARE-TIMI 58等多項大型臨床試驗證實，SGLT-2抑制劑可降低糖尿病患者的心衰住院率及心血管復(fù)合終點(包括死亡、因心衰住院、心肌梗死、卒中等)的發(fā)生風險[1]。2019年8月，DAPA-HF試驗結(jié)果公布，再次證實達格列凈(dapagliflozin)可顯著減少心血管死亡或心衰惡化事件的發(fā)生[2]。在特別關(guān)注糖尿病及其并發(fā)癥綜合管理的今天，美國糖尿病協(xié)會(ADA)、歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)和美國心臟協(xié)會(AHA)等多個學術(shù)權(quán)威機構(gòu)在其制定的指南和共識中均重點強調(diào)了SGLT-2抑制劑在減少心血管不良事件方面的突出地位。

1 SGLT-2抑制劑對T2DM患者的心血管保護作用

1.1 防治冠狀動脈硬化

高血糖本身即可引起血管內(nèi)皮細胞損傷、功能紊亂，可繼發(fā)脂代謝異常、高尿酸血癥、血壓升高、血液高凝、氧化應(yīng)激、慢性炎性反應(yīng)等，這些機制共同作用、相互影響，促進ASCVD的發(fā)生發(fā)展。SGLT-2抑制劑具有安全降糖[3-4]、降壓[5-6]、調(diào)脂減重[7-8]、改善高尿酸血癥[9-10]等作用，可改善引起ASCVD的多種危險因素，預(yù)防和(或)延緩T2DM患者冠狀動脈硬化，降低T2DM并發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的風險，同時也可減少心肌缺血、心肌梗死導致的心衰。

1.2 改善心臟泵功能

達格列凈和恩格列凈(empagliflozin)能改善因糖尿病性心肌病、心肌缺血等引起心功能障礙小鼠和大鼠的心臟射血分數(shù)，減小心室收縮末期容積[11]。楊光全等[12]發(fā)現(xiàn)，達格列凈可改善T2DM合并慢性心衰患者的左室舒張功能，治療初和治療后舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度的比值(E/e′)從8.9降到7.8(P=0.018)，左室質(zhì)量指數(shù)和左房容積指數(shù)也顯著下降。研究證實，恩格列凈亦具有此“類效應(yīng)”[13]。Tanaka等[14]分析了日本5家醫(yī)療機構(gòu)處于慢性心衰穩(wěn)定期的53例T2DM患者經(jīng)達格列凈治療6個月后的超聲心動圖數(shù)據(jù)，提出左室舒張功能的改善可能與縱向心肌功能提高有關(guān)。

1.3 抑制心室重構(gòu)

心肌損傷后，心臟不但會發(fā)生功能與代謝方面的快速代償，還會出現(xiàn)慢性適應(yīng)性反應(yīng)，即心室重構(gòu)。隨著心臟結(jié)構(gòu)的改變，其泵血功能也會受到影響，因此要保證正常的心臟功能，維持正常的心臟結(jié)構(gòu)是基礎(chǔ)。糖尿病小鼠在接受10周恩格列凈治療后，左室質(zhì)量顯著減輕，心肌細胞體積顯著減小，心肌間質(zhì)纖維化和巨噬細胞浸潤明顯改善[15]。在非糖尿病動物模型中，SGLT-2抑制劑亦表現(xiàn)出上述良好作用[16-19]。

2 SGLT-2抑制劑可能使非糖尿病群體在心血管方面獲益

多項研究結(jié)果提示，SGLT-2抑制劑對非糖尿病群體也具有心血管保護作用。Takasu等[16]研究了依格列凈(ipragliflozin)對非糖尿病大鼠心臟功能和組織病理學的影響，結(jié)果顯示依格列凈在降低血糖、減慢心率不明顯的情況下，可以延緩高齡導致的收縮壓升高，降低心肌肥厚發(fā)生的風險。Santos-Gallego等[17]與Yurista等[18]分別評估了冠狀動脈左前降支近端閉塞相關(guān)心肌梗死導致心衰的非糖尿病豬和大鼠，在接受恩格列凈治療前后心功能的改善情況。2項實驗結(jié)果均顯示，恩格列凈組和對照組初始心肌梗死的面積大小無統(tǒng)計學差異，經(jīng)2周治療后，恩格列凈組較對照組左室質(zhì)量減輕，內(nèi)徑縮小，左室射血分數(shù)升高。主要機制可能與恩格列凈可減輕缺血受損心肌的線粒體損傷、改善心肌能量代謝方式、提高心肌細胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)含量、提高能量代謝效率、增強左室收縮功能有關(guān)。此外，恩格列凈還能緩解心肌細胞適應(yīng)性肥大，減少間質(zhì)纖維化，改善心肌梗死后的不良左室重構(gòu)[19]。Connelly等[20]對高血壓導致左室肥厚、射血分數(shù)保留心衰的非糖尿病大鼠應(yīng)用恩格列凈治療，發(fā)現(xiàn)恩格列凈對血壓影響不明顯，但可增加紅細胞壓積，減輕左室和心肌細胞肥大，降低心室壁張力，改善心室舒張功能。這些研究為探討SGLT-2抑制劑改善非糖尿病患者心功能的有效性和安全性提供了基礎(chǔ)理論依據(jù)。

3 SGLT-2抑制劑心血管保護作用的可能機制

3.1 減輕心臟前后負荷

SGLT-2抑制劑一方面通過利尿利鈉作用調(diào)節(jié)全身和腎血流動力學[21-22]，減輕心臟前負荷；另一方面通過降壓[5-6]、改善血管內(nèi)皮功能和動脈彈性[23-24]等作用，降低心臟后負荷。兩方面共同作用，改善心功能。研究顯示SGLT-2抑制劑較其他利尿劑具有更強的水、電解質(zhì)清除功能，能夠更有效地改善全身各系統(tǒng)的充血癥狀[25]，未來可能應(yīng)用于臨床治療充血性心衰。此外，SGLT-2抑制劑還可通過降低前負荷和心室充盈壓，減輕心肌的拉伸，降低室性心律失常的發(fā)生風險。

3.2 改善心肌能量代謝方式

正常心肌在有氧條件下優(yōu)先利用游離脂肪酸合成ATP供能，僅很少比例的ATP由乳酸氧化及葡萄糖分解產(chǎn)生。在心力衰竭時，心肌細胞有氧氧化能力受損，脂肪酸氧化明顯下調(diào)，底物由脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)變，這會導致ATP生成減少，心肌收縮功能減弱。研究表明，肥大心肌通過對酮體(主要是β-羥丁酸)的利用，增加能量儲備[26-27]。SGLT-2抑制劑促進葡萄糖從尿液中排泄，降低血糖水平，導致葡萄糖供給減少。這可促使心肌細胞轉(zhuǎn)為利用更高效能的脂肪酸、酮體等底物進行氧化代謝，合成ATP[28]，保障心肌細胞能量供給，增強心肌收縮力。

3.3 增加心肌組織供氧

心功能不全時，全身組織器官因淤血出現(xiàn)缺氧，這可刺激腎間質(zhì)細胞分泌促紅細胞生成素(EPO)，使紅細胞生成增多，血液攜氧能力提高，組織缺氧改善。但紅細胞過度增生可使血液黏度增加，心臟后負荷加重。Mazer等[29]研究顯示，T2DM合并冠心病的患者經(jīng)恩格列凈治療后，早期EPO的水平顯著升高(第1月為3.86 mIU/mL，95%CI：0.99～6.74，P<0.05；第6月為1.91 mIU/mL，95%CI：0.96～4.78)，治療6個月后的紅細胞壓積顯著升高(2.34%，95%CI：1.1～3.57，P<0.001)，但鐵儲備、血紅蛋白水平下降。紅細胞壓積升高有助于心肌組織的氧釋放和左室肥厚的改善，同時由于紅細胞中鐵儲備和血紅蛋白減少，紅細胞形態(tài)改變，增多的紅細胞不會引起血液濃縮，因而上述改變并不會加重心臟后負荷，這成為SGLT-2抑制劑改善心衰新的作用機制。

3.4 維持心肌細胞內(nèi)鈉鈣穩(wěn)態(tài)

心肌細胞內(nèi)鈉、鈣離子濃度失調(diào)是糖尿病患者發(fā)生心衰的重要機制，與細胞膜上鈉氫交換蛋白(NHE)活動增強有關(guān)[30]。NHE有多種亞型，是細胞膜上負責鈉、氫離子交換的蛋白質(zhì)，可維持細胞膜內(nèi)外電解質(zhì)的正常分布，其中NHE-1亞型主要分布于心臟。Uthman等[31]研究證實，SGLT-2抑制劑對心肌細胞NHE-1胞外鈉離子結(jié)合位點有較高的親和力，通過抑制其活動，可減少鈉內(nèi)流，使心肌細胞內(nèi)鈉離子濃度顯著降低，線粒體內(nèi)鈣離子濃度增加，心室肌收縮能力改善。

3.5 減輕慢性炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)

SGLT-2抑制劑有確切、良好的降糖作用，可緩解糖脂代謝紊亂繼發(fā)的全身慢性低度炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少高糖毒性對心肌的損害和血管內(nèi)皮的損傷。首先，SGLT-2抑制劑可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑，減少心肌細胞凋亡[32]。其次，SGLT-2抑制劑緩解心肌氧化應(yīng)激損傷，減輕心肌細胞損害，抑制心肌間質(zhì)纖維化，防止心房和心室重構(gòu)。研究證實，恩格列凈及達格列凈均具有類似的作用[33-34]。再者，氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的減輕均對恢復(fù)心血管內(nèi)皮細胞功能、提高血管彈性[23-24]、改善心臟微循環(huán)障礙[35]等有益。最后，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)可避免線粒體損傷，保證心肌細胞能量代謝的正常進行[36]。

除上述機制之外，SGLT-2抑制劑還可以通過減少心外膜脂肪組織[37]、降低主動脈交感神經(jīng)張力[38]、減低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性[39]、改善腎間質(zhì)充血[40]、延緩糖尿病性腎病進展[41]等多種途徑實現(xiàn)患者心血管獲益。

4 展望

2016年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認可并通過了恩格列凈的新適應(yīng)證，恩格列凈成為首個具有降低心血管死亡風險的降糖藥。但由于恩格列凈臨床應(yīng)用時間尚短，患者遠期獲益及潛在風險無法被準確評估。目前正在進行的DELIVER、DETERMINE以及EMPEROR-Preserved試驗將評估達格列凈和恩格列凈用于射血分數(shù)保留心衰患者的有效性和安全性。SGLT-2抑制劑是否可以用于心血管疾病高危人群的一級預(yù)防、不同SGLT-2抑制劑的療效差異、不同人群的獲益情況是未來研究的重點。通過更多的基礎(chǔ)研究及臨床試驗，可以更好地指導SGLT-2抑制劑的臨床用藥，使更多患者受益。