李建瑞，馬冉冉，樊新紅，袁博博

1.兵器工業(yè)521醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，陜西 西安 710065；

2.西安市第九醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710054

血管性癡呆(vascular dementia，VD)指由腦血管病變引起的癡呆，可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能漸近性降低、記憶力、注意力及定向力減退，嚴(yán)重影響患者身心健康及日常生活[1-2]。相關(guān)研究指出，VD 為迄今為止唯一可防治的癡呆類型，若患病早期能及時發(fā)現(xiàn)，并給予合理有效治療，可避免病情進(jìn)展至不可逆的VD晚期階段，對改善患者預(yù)后具有重要意義[3]。近年來，隨著臨床對VD的深入研究，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可增加腦血管損傷，在VD 的病理損傷中具有重要作用[4-5]。此外，VD 發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)為血腦屏障功能損傷，研究顯示，炎癥因子的過度表達(dá)可增加血腦屏障功能損傷，與VD 的發(fā)生密切相關(guān)[6]?；诖?，本研究旨在分析血清丙二醛(maleic dialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、白細(xì)胞介素-1β (interleukin 1β，IL-1β)、干擾素-γ (interferon γ，IFN-γ)在VD 中的表達(dá)及其與神經(jīng)功能、預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2019 年1 月兵器工業(yè)521 醫(yī)院98 例VD 患者作為研究組，另選同期98例健康體檢者為對照組。兩組受檢者的性別、年齡、體質(zhì)量、合并癥等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組受檢者的一般資料比較

表1 兩組受檢者的一般資料比較

組別例數(shù)男/女(例)年齡(歲)體質(zhì)量(kg)心功能分級[例(%)]研究組對照組χ2/t值P值98 98 40/58 45/53 0.519 0.471 65.73±6.12 64.19±5.40 1.868 0.063 63.97±7.61 65.43±7.70 1.335 0.183高血壓26(26.53)22(22.45)0.441 0.506糖尿病15(15.31)11(11.22)0.710 0.400高血脂20(20.41)16(16.33)0.544 0.461

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究組患者均符合VD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)近3 周內(nèi)無感染性疾病；(3)臨床資料完整；(4)患者知曉本研究，已簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)血液系統(tǒng)疾病患者；(2)惡性腫瘤患者；(3)合并其他腦血管疾病者；(4)嚴(yán)重心肺功能障礙者；(5)嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病患者；(6)不能配合完成研究者。

1.3 方法

1.3.1 指標(biāo)檢測 采集兩組受檢者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心(半徑8 cm)處理10 min后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清IL-1β、IFN-γ水平，采用羥基法測定血清SOD 水平，采用硫代巴比妥酸法測定血清MDA 水平。相關(guān)試劑盒購自北京方程生物科技有限公司。

1.3.2 病情評估、治療及預(yù)后評估方法 (1)病情評估：治療前，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分評估研究組VD 患者病情程度，總分范圍0~42 分，0~1 分為正常，2~4 分為輕度，5~20 分為中度，21~42 分為重度[8]。研究組患者病情程度為：重度36 例，中度42 例，輕度20 例。(2)治療方法：研究組所有VD 均采用神經(jīng)功能調(diào)節(jié)劑、促腦細(xì)胞代謝藥物、腦血管擴(kuò)張劑等藥物治療，對于合并高血壓、糖尿病、高血脂患者，給予控制血壓、降糖、降脂等對癥治療。(3)預(yù)后評估：出院3 個月后評估預(yù)后，根據(jù)日常生活能力量表(ADL)評分評估，總分范圍0~100 分，61~99 分為Ⅰ級(輕度功能障礙)，41~60 分為Ⅱ級(中度功能障礙)，0~40 分為Ⅲ級(重度功能障礙)[9]。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組受檢者入組時的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平；(2)分析VD 發(fā)病的影響因素；(3)對比治療前不同神經(jīng)功能缺損程度VD患者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平；(4)對比出院3個月后不同預(yù)后VD患者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平；(5)分析治療前血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平與VD患者神經(jīng)功能、預(yù)后的相關(guān)性；(6)評估治療前血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平對VD患者預(yù)后為Ⅲ級的預(yù)測價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0 軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間兩兩比較采用t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 分析，通過Logistic 進(jìn)行多因素回歸分析，采用Spearman進(jìn)行相關(guān)性分析，采用ROC曲線分析預(yù)測價(jià)值，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者的血清MDA、SOD、IL-1 β、IFN-γ水平 研究組患者的血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平明顯高于對照組，血清SOD 水平明顯低于對照組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組受檢者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平比較

表2 兩組受檢者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平比較

組別研究組對照組t值P值例數(shù)98 98 MDA(nmol/mL)6.59±0.71 4.06±0.42 30.361<0.01 SOD(U/mL)86.27±10.95 129.73±18.51 20.005<0.01 IL-1β(pg/mL)67.90±9.08 45.21±7.14 19.446<0.01 IFN-γ(pg/mL)194.64±14.31 131.59±9.75 36.046<0.01

2.2 VD 發(fā)病的影響因素 經(jīng)Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ均為VD 發(fā)病的重要影響因素(P<0.05)，見表3。

表3 VD發(fā)病的影響因素

2.3 不同神經(jīng)功能缺損程度VD患者的血清各項(xiàng)指標(biāo)水平比較 重度VD 患者的血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平較中度、輕度患者高，中度患者較輕度患者高，血清SOD水平較中度、輕度患者低，中度患者較輕度患者低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 不同神經(jīng)功能缺損程度VD患者的血清各項(xiàng)指標(biāo)水平比較

表4 不同神經(jīng)功能缺損程度VD患者的血清各項(xiàng)指標(biāo)水平比較

注：與中度組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05。

組別重度組中度組輕度組F值P值例數(shù)36 42 20 MDA(nmol/mL)9.30±0.84ab 5.28±0.59b 4.47±0.42 478.541<0.01 SOD(U/mL)62.03±20.46ab 93.72±17.69b 114.25±16.37 57.078<0.01 IL-1β(pg/mL)87.17±7.59ab 59.28±6.83b 51.32±6.27 223.354＜0.01 IFN-γ(pg/mL)219.23±15.38ab 185.16±11.07b 170.28±9.36 118.721<0.01

2.4 不同預(yù)后VD患者血清各指標(biāo)水平比較 VD患者預(yù)后情況為Ⅰ級34例，Ⅱ級44例，Ⅲ級20例。Ⅲ級患者血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平較Ⅱ級、Ⅰ級患者高，Ⅱ級患者較Ⅰ級患者高，血清SOD水平較Ⅱ級、Ⅰ級患者低，Ⅱ級患者較Ⅰ級患者低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 不同預(yù)后VD患者的血清各指標(biāo)水平比較(

表5 不同預(yù)后VD患者的血清各指標(biāo)水平比較(

注：與中度組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05。

組別Ⅲ級患者Ⅱ級患者Ⅰ級患者F值P值例數(shù)20 44 34 MDA(nmol/mL)8.04±0.74ab 7.06±0.52b 5.13±0.36 224.323<0.01 SOD(U/mL)68.14±22.36ab 81.62±16.29b 102.95±14.87 28.602<0.01 IL-1β(pg/mL)82.78±7.82ab 67.52±6.73b 59.64±6.07 74.175<0.01 IFN-γ(pg/mL)216.59±15.13ab 196.27±9.05b 179.62±8.24 81.846<0.01

2.5 血清各指標(biāo)水平與VD患者神經(jīng)功能、預(yù)后的關(guān)系 Spearman 相關(guān)分析可知，血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平與VD 患者神經(jīng)功能、預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，血清SOD水平與VD患者神經(jīng)功能、預(yù)后呈正相關(guān)(P<0.05)，見表6。

表6 血清各指標(biāo)水平與VD患者神經(jīng)功能、預(yù)后的關(guān)系(n=98)

2.6 血清各指標(biāo)評估VD患者預(yù)后的ROC分析 經(jīng)ROC分析，血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ評估VD患者預(yù)后為Ⅲ級的AUC分別為0.855、0.690、0.843、0.672，當(dāng)血清MDA>7.50 nmol/mL時，其評估VD患者預(yù)后為Ⅲ級的敏感度為90.00%，特異度為81.82%，見表7、圖1。

表7 ROC分析結(jié)果

圖1 ROC曲線

3 討論

VD多見于中老年群體，我國VD發(fā)病率為1.1%~3.0%，且呈逐漸升高趨勢[10]。若能及時明確患者病情程度、通過相關(guān)指標(biāo)預(yù)測疾病結(jié)局，利于臨床制定針對性治療及干預(yù)措施，有助于改善治療效果[11]。

近年來研究指出，腦血管損傷參與VD 的發(fā)生發(fā)展[12-13]。氧化應(yīng)激是引起、促進(jìn)腦血管損傷的重要因素，氧自由基可通過過氧化作用損傷神經(jīng)元細(xì)胞膜中的不飽和脂肪酸，從而改變細(xì)胞膜表面Na+-K+-ATP泵活性，并影響修飾N-甲基-D-門冬氨酸受體的表達(dá)，損傷神經(jīng)元，加重VD病情[14-15]。MDA、SOD均為反映氧化應(yīng)激程度的重要標(biāo)志物，本研究通過發(fā)現(xiàn)，VD患者血清MDA異常升高，血清SOD異常降低，且與患者病情程度、預(yù)后存在密切相關(guān)性。MDA屬于脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，可直接反映機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的強(qiáng)度及速率，間接反映組織受自由基損傷程度。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，VD患者血清MDA水平呈異常高表達(dá)狀態(tài)[16-18]。SOD作為一種重要的抗氧化酶，具有高效清除機(jī)體內(nèi)氧自由基的作用。LI 等[19]發(fā)現(xiàn)，VD 模型大鼠的海馬組織中，SOD 活性明顯降低，并指出SOD 是退行性疾病在病理學(xué)方面的一個重要標(biāo)志物。

此外，炎癥因子的過度表達(dá)與VD 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)VD 患者血清IL-1β、IFN-γ水平表達(dá)異常升高，且與VD患者神經(jīng)功能、預(yù)后呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系。董春瑤[20]研究指出，IFN-γ為重要的Th1類促炎癥細(xì)胞因子，具有強(qiáng)效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，同時能抗細(xì)胞增殖，正常腦組織內(nèi)IFN-γ無表達(dá)，而VD 患者腦組織發(fā)生缺氧性損傷，引起IFN-γ水平升高。IL-1作為單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等在炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞因子，其存在形式為IL-1α和IL-1β[21]。丁彬彬等[22]研究顯示，VD患者血清IL-1β水平呈明顯高表達(dá)狀態(tài)。且經(jīng)Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ均為VD發(fā)病的重要影響因素。充分表明血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ在VD發(fā)病中具有重要作用，與VD 患者病情程度及預(yù)后具有密切相關(guān)性。

本研究進(jìn)一步經(jīng)ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清MDA評估VD 患者預(yù)后為Ⅲ級的AUC 為0.855，大于SOD(0.690)、IL-1β(0.843)、IFN-γ(0.672)，當(dāng)血清截?cái)嘀?7.50 nmol/mL 時，其評估VD 患者預(yù)后為Ⅲ級的敏感度為90.00%，特異度為81.82%。提示血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ對VD 患者預(yù)后為Ⅲ級，具有較高預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，MDA、IL-1β、IFN-γ在VD患者血清中表達(dá)升高，SOD表達(dá)降低，均為VD發(fā)病的重要影響因素，且與患者神經(jīng)功能、預(yù)后密切相關(guān)，動態(tài)監(jiān)測上述血清指標(biāo)水平可為臨床評估VD患者病情程度及預(yù)后提供重要數(shù)據(jù)參考。