趙婷，劉安生，王華

西安市兒童醫(yī)院血液腫瘤科，陜西 西安 710003

遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥是由FⅦ基因突變所致的一種常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)病率極低，臨床表現(xiàn)為出血異常。臨床出血表現(xiàn)為異質(zhì)性，從無任何癥狀到嚴重的顱內(nèi)出血。本病臨床罕見，現(xiàn)將一例報道如下：

1 病例簡介

患兒男，30 d，因“發(fā)熱、嘔吐4 d，精神差2 d”于2017年10月13日入我院?；純合礕1P1足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.8 kg，出生時否認窒息、搶救史。父母非近親結(jié)婚，無家族史。入院前4 d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動于37.8℃~39.0℃，伴噴射性嘔吐，精神差，煩躁不安，無抽搐。入院查體：神志清楚，精神反應(yīng)差，面色蒼白，全身皮膚黏膜無皮疹及出血點，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，呼吸平穩(wěn)，前囟2.0 cm×2.0 cm，隆起，張力高，心肺腹無異常，雙側(cè)巴氏征陽性。頭顱CT 示：左側(cè)額顳部、雙側(cè)頂部硬膜下血腫，左側(cè)顳部蛛網(wǎng)膜下腔出血，左側(cè)腦腫脹，右側(cè)頂部頭皮血腫(見圖1)。血常規(guī)示：白細胞(WBC)18.02×109/L↑，中性細胞絕對值(NEUT#)9.0×109/L↑，中性粒細胞百分比(NEUT)50.1%↑，淋巴細胞百分比(LYMPH)38.6%↓，紅細胞(RBC)2.19×1012/L↓，血紅細胞(HGB) 67.2 g/L↓，血小板(PLT)594×109/L↑。凝血示：凝血酶原時間(PT)40 s↑(參考值12~14 s)，部分凝血活酶時間(APTT)43.20 s↑(參考值28~44 s)，遺傳性凝血因子：FⅦ3.9%↓(參考值70%~120%)，F(xiàn)Ⅷ78.2%，F(xiàn)Ⅸ59.8%，F(xiàn)Ⅹ179.6%，F(xiàn)Ⅺ57.9%，F(xiàn)Ⅻ45.7%。治療予以頭孢曲松鈉抗感染，輸注人凝血酶原復(fù)合物及維生素K1止血，輸注紅細胞懸液糾正貧血等。21 d 后患兒復(fù)查頭顱CT 顱內(nèi)出血明顯吸收，精神反應(yīng)恢復(fù)正常，予出院。間隔2 d后患兒無明顯誘因再次因“噴射性嘔吐”入院，查頭顱CT再次提示顱內(nèi)出血并腦疝形成。查體：嗜睡狀，面色蒼白，前囟張力高，雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)約3 mm，對光反應(yīng)遲鈍，左側(cè)約2 mm，對光反應(yīng)欠佳，心肺腹無異常，雙側(cè)巴氏征陽性。入院后間斷抽搐，持續(xù)約半分鐘至1 min，表現(xiàn)為左側(cè)肢體不自主抖動，伴有口角抽動，抽搐緩解后患兒呈嗜睡狀。治療上：輸注人凝血酶原復(fù)合物、重組FⅦ因子及降顱壓、輸注紅細胞懸液糾正貧血等。凝血示：PT48.2s↑，APTT41.5s↑，F(xiàn)Ⅶ3.7%↓，血常規(guī)示：WBC 11×109/L，NEUT# 5.0 ×109/L↑，NEUT 45.4%，LYMPH 54.6%，RBC 2.02×1012/L ↓，HGB 59.2 g/L↓，PLT 285×109/L。同時基因檢測回報該患兒F7基因的第5號內(nèi)含子和第9號外顯子上各發(fā)生一雜合突變，c.430+1G>A 和c.1261delA，兩個突變分別來自于其父親和母親，診斷遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥(表1、圖2、圖3)，告知病情后家長放棄治療出院。

圖1 顱內(nèi)出血CT表現(xiàn)

圖2 F7基因c.430+1G＞A突變檢測的測序峰圖，紅色箭頭所指為突變位點

圖3 F7基因c.1261delA 突變檢測的測序峰圖，紅色箭頭所指為突變位點

表1 受檢者F7基因突變檢測結(jié)果

2 討論

1951 年ALEXANDER 等[1]首次報道了遺傳性凝血因子FⅦ缺乏癥，流行病學(xué)表明其男女患病率無明顯差異，發(fā)病率為1/300 000~1/500 000，大多于新生兒期發(fā)病，不超過6個月齡。FⅦ是外源性凝血途徑的重要組成部分，在肝臟中合成，以49 kDa 的單鏈糖蛋白形式分泌，是一種維生素K 依賴的凝血因子。人FⅦ基因位于13 號染色體長臂(13q34)，緊靠凝血因子X基因上游28 kb 的位置，長度為12 850 bp，mRNA 長3 141 bp，cDNA 長2 462 bp，由9 個外顯子和8 個內(nèi)含子組成[2]。國際目前已報道的遺傳性FⅦ缺乏的基因突變有287 種(2014.4 FⅦ基因突變數(shù)據(jù)庫)，F(xiàn)Ⅶ基因突變包括錯義、無義、剪切位點、啟動子、小的插入或缺失等6 種，其中錯義突變占70%、缺失突變占10%、剪切位點突變占9%、啟動子突變占6%[3]。

遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥的臨床出血嚴重程度主要取決于基因突變數(shù)量、突變位點對FⅦ功能的影響程度和基因多態(tài)性等，與FⅦ的活性并不相關(guān)[4-5]。2009 年HERRMANN 等[5]對717 例分別來至于歐洲和拉丁美洲的遺傳性FⅦ功能缺陷癥的患者研究中發(fā)現(xiàn)73 例純合子突變，145 例復(fù)合雜合子突變和499 例雜合子突變，不同的突變類型總共131 種。單純雜合子突變幾乎不引起出血表現(xiàn)，其FⅦ活性一般為16%~32%；而純合性和復(fù)合雜合性突變患者臨床常出現(xiàn)嚴重出血(顱內(nèi)出血及胃腸出血)，危及生命，其FⅦ活性為l%~5%[6-7]。

該例患兒經(jīng)PCR-Sanger 測序方法檢測到F7 基因的第5 號內(nèi)含子和第9 號外顯子上各發(fā)生一雜合突變，c.430+1G>A 和c.1261delA，兩個突變分別來自于其父親和母親，這兩個位點的致病性在HGMD 數(shù)據(jù)庫及相關(guān)文獻均未見報道。c.430+1G>A 突變發(fā)生在F7 基因的第5 號外顯子的剪切位點處，經(jīng)過http://www.mutationtaster.org/網(wǎng)站預(yù)測其很有可能致病。c.1261delA 突變發(fā)生在F7 基因的第9 號外顯子上，該缺失突變可以引起蛋白質(zhì)過度翻譯，使得F7 基因編碼的蛋白質(zhì)氨基酸數(shù)量從467 個變?yōu)?95 個，影響蛋白正常功能的發(fā)揮，經(jīng)過http://www.mutationtaster.org/網(wǎng)站預(yù)測其很有可能致病。家系驗證結(jié)果顯示受檢者父親和母親分別攜帶c.430+1G>A 和c.1261delA，符合遺傳共分離規(guī)律。本例患兒基因突變系復(fù)合雜合性突變，測得FⅦ活性<5%，且并發(fā)多次嚴重的顱內(nèi)出血，與文獻中學(xué)者研究所得結(jié)論一致。

遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥治療方面主要依靠輸注新鮮血漿、人凝血酶原復(fù)合物及重組FⅦ因子替代治療[8]，替代治療各有優(yōu)缺，由于FⅦ半衰期很短，僅3~4 h，需要頻繁補充。血漿輸注不但能導(dǎo)致輸血相關(guān)疾病，還可能增加患兒尤其是小嬰兒的循環(huán)負擔(dān)，而凝血酶原復(fù)合物的輸注會帶入不必要的凝血因子，重組FⅦ因子非常有效且注射方便，社區(qū)醫(yī)院及家庭治療均可給藥，但缺點是價格較高，家庭經(jīng)濟負擔(dān)重，治療依存性差?；蛑委熑孕栳t(yī)學(xué)工作者努力突破。

本例患兒發(fā)病早且出血重，生后1 個月齡即出現(xiàn)顱內(nèi)出血，凝血功能提示PT 延長，APTT 正常，查FⅦ因子活性明顯減低，后經(jīng)基因檢測發(fā)現(xiàn)FⅦ基因突變位點，本例突變位點文獻未見報道，因此可納入基因突變庫，為該病的研究提供依據(jù)。對于此類患兒，醫(yī)務(wù)人員在進行凝血因子活性檢測的同時應(yīng)盡早完善基因檢測及家系驗證。先天性遺傳性FⅦ缺乏癥屬遺傳性出血性疾病，目前以替代治療為主，無根治辦法。因此，基因診斷及家系驗證的意義重大，在“以人為本”的現(xiàn)代社會，只有實現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育，全民健康才能有保障。